基于双生子家系的精神分裂症易感基因介绍.doc

计划类别： 科技支撑 指南代码： 网上申报编号： 无锡市科技计划项目建议书 项目名称：基于双生子家系的精神分裂症易感基因研究 技术领域： 承担单位： 无锡市精神卫生中心 产业属性： 法人代码： 单位地址： 无锡市钱荣路156号 邮编： 214151 项目负责人： 袁建民 电话（手机）单位联系人： 季庆 电话（手机） 主管部门： 无锡市医院管理中心 申报日期：2013年 9 月 日 无锡市科学技术局 二〇一二年制 （编写提纲） 立项依据 精神分裂症（Schizophrenia SCZ；MIM #181500）是一种主要表现为思维、情感及行为紊乱的重性精神疾病，其终生患病率大约为1%[1，2]，有研究表明精神分裂症具有70—85%的遗传度[3]，尽管精神分裂症具有明显的遗传倾向，作为一种复杂多基因遗传性疾病，其遗传机制尚未完全阐明。定位精神分裂症易感基因，不但有助于阐明其分子遗传学机制，而且也为临床基因诊断、基因治疗和药物设计奠定重要的基础。 自2005年以来，对于复杂疾病的研究，主要采用基于基因芯片的全基因组关联分析（genome-wide association study, GWAS）的方法，通过比对病例与对照间单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）的频率差异来寻找风险突变。Mah[4]等2006年率先发现位于1q32的PLXNA2基因与精神分裂症相关，随后Shifman[5]等发现RELN基因与女性精神分裂症相关，我国学者Shi等[6]及Yue等[7]于2011年10月在Nat Genet上同期发表关于精神分裂症GWAS报道，分别提示BRP44、LSM1基因及TSPAN18基因与中国汉族精神分裂症患者有关。但此方法有其不足，如容易产生假阳性和假阴性，且已经发现的与疾病关联的SNP多位于基因间或内含子，很少位于功能区。同时GWAS芯片检测维度有局限性，只能发现常见变异。目前越来越多的研究结果表明许多复杂疾病是由低频突变造成的，基于芯片的GWAS难以寻找低频突变。另外关联分析要求足够大的样本，也限制了GWAS技术在疾病遗传机制中的应用。 近年来针对复杂疾病研究现状，许多学者认为基因组学的工作重点应转向外显子。外显子（exon）是真核生物基因的一部分，可翻译成相应的氨基酸，人类基因大约含有180000个外显子（约30Mb），占人类基因组1%，全部外显子称外显子组（Exome），人类大约85%的致病突变位于基因组的蛋白质编码区[8]。理论上，全基因组测序可以鉴定人类基因组的所有突变，但因成本较高，暂未得到广泛应用，外显子测序（Exome sequencing）技术的产生在一定程度上解决了杂交芯片和传统测序技术上的局限性，相对成本低，可以详细分析编码区域的遗传变异，成为目前疾病相关基因研究的重要工具。Ng等[9]对12例研究对象进行测序，发现并验证了MYH3是弗里曼谢尔登综合症的致病基因。 2011年上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所的陈竺院士和陈赛娟院士领导的研究小组发现了急性单核细胞白血病（AML-M5）中的DNA甲基转移酶基因DNMT3A突变[10]。运用外显子测序对精神疾病进行研究鲜有报道， Xu等[11]用53个病例精神分裂症家系、22个对照家系进行结合关联研究的家系分析，发现DGCR2为南非人精神分裂症的易感基因。O′Roak等[12]通过对20个孤独症家系进行外显子测序，发现了11个能改变蛋白质的突变，它们明显都聚集在高保守区域；Chahrour等[13]在16个自闭症家系进行外显子测序，发现多个基因参与了ATP酶介导的信号传导而与自闭症相关; 国内学者Bi等[14]应用外显子测序发现ANK3基因中国汉族人孤独症有关。上述研究提示，外显子组测序是遗传疾病研究的重要工具，特别适用于与疾病有关的低频突变（罕见变异）的发现。 由于精神分裂症疾病本身的异质性及相关基因或位点的多效性和遗传互作的存在，在精神分裂症遗传定位研究的样本选取上偏好具有家族史的精神分