一种减少皮肤色素沉淀的二氢芳基萘类木脂素化合物外用凝胶项目可行性解说.doc

项目可行性研究报告 项 目 名 称 一种减少皮肤色素沉淀的二氢芳基萘类木脂素化合物外用凝胶的应用研发 1立项的背景与意义 1.1立项背景 黑色素（Melanin）是动物皮肤或者毛发中存在的一种黑褐色的色素，通常以聚合的方式存在，它主要由皮肤表皮基底层的黑色素细胞产生。黑色素的含量及分布决定了皮肤的颜色，此外它还能减小紫外线对皮肤的伤害。然而，黑色素在基底层的异常蓄积会造成色素沉着过度引起黑斑病、雀斑、老年斑、黑色素瘤等，给人们的生活工作带来困扰，严重的如黑色素瘤还危及生命。该类皮肤病的治疗一直是皮肤科及医学美容工作者研究的重要课题。 在皮肤黑色素的形成过程中，酪氨酸酶（Tyrosinase，TYR）扮演了重要角色，它是酪氨酸（Tyrosine）和多巴向黑色素转变过程中的主要限速酶，它的过量表达是导致色素沉着过度的主要原因。日晒过度、内分泌失调和化妆品使用不当等，都有可能引起色素沉着过度。临床上对该类疾病的治疗主要从两方面入手，一种是对因治疗，另一种是对症治疗，后者是采用物理方法或者化学方法来祛除黑色素，皮肤磨削术、激光疗法和药物治疗是常用的治疗手段。由于操作相对简单，临床上对色素沉着的治疗多优先以药物治疗入手，治疗中常使用酪氨酸酶抑制剂来抑制人体内TYR的活性，从而阻断黑色素的生物合成反应链。常用的酪氨酸酶抑制剂有氢醌、曲酸等，但它们存在作用强度弱或安全性差等缺点，如近年来日本学者研究发现曲酸可能有致癌性，氢醌对皮肤刺激性较强，会引起灼烧感，长期使用会诱发褐黄病和胶样粟丘疹等。因此，对黑色素生物合成机制的深入研究及寻找新型高效的酪氨酸酶抑制剂一直是一项重要的工作。 1.2立项意义 黑色素其实是一种蛋白质，在每个人的体内都有。它们存在于皮肤基底层的细胞中间，此时并不是真正意义上的黑色素，而是一种叫“黑色素原生物质”的物质，也叫做“色素母细胞”。色素母细胞分泌麦拉宁色素，当紫外线(B波、A波)照射到皮肤上(B波即UVB作用于皮肤基底层，而A波更厉害，作用于皮肤的真皮层)，肌肤就会处于“自我防护”的状态，藉由紫外线刺激麦拉宁色素，激活酪氨酸酶的活性，来保护我们的皮肤细胞。酪氨酸酶与血液中的酪氨酸反应，生成一种叫“多巴”的物质多巴其实就是黑色素的前身，经酪氨酸氧化而成，释放出黑色素黑色素又经由细胞代谢的层层移动，到了肌肤表皮层形成雀斑、晒斑、黑斑等形状了。氨酸酶中的氨基酸 图1-1 曲酸结构式 由于曲酸对光、热及金属离子不稳定，而且皮肤吸收性较差，人们开发了大量的曲酸衍生物来改善它的性能，它们的作用机理与曲酸相同。衍生物的开发主要是对曲酸分子上的两个羟基进行修饰，主要进行的是酯化和烷基化反应。目前美白产品中曲酸双棕榈酸酯是最流行的曲酸类美白剂，其较曲酸在光、热稳定性上有很大提高，美白效果更佳，更易被皮肤吸收。然而，曲酸存在安全性差的问题，近年来日本学者研究发现曲酸可能有致癌性。 多酚类化合物：特指自然界中含多个酚类官能团的化合物，是酪氨酸酶抑制剂中最大的一类。一些多酚类化合物是酪氨酸酶的底物，其中包括黄酮类化合物、芪类和香豆素衍生物。黄酮类化合物通过竞争性抑酪氨酸酶对左旋多巴的氧化来抑制黑色素的生成，比如栎精、非瑟酮等，根据它们的结构推测它们是以螯合酶活性中心的铜来抑制酶活力。研究显示对该类化合物苯环上的羟基进行糖基化和甲氧基化修饰能显著影响其抑制强度。芪类包含一个由乙烯基取代的苄基环，这一类抑制剂在单酚酶活性和双酚酶活性上均表现为非竞争性抑制剂，它们可减少黑素瘤细胞中的色素沉积，其作用机制是直接抑制酶的活性而不影响基因的表达。 蒽醌类化合物：它有着非常广泛的药理学活性。研究显示大黄素甲醚对酪氨酸酶的抑制作用与曲酸类似，而经羟基和甲氧基修饰后，其活性有大幅度提高Azhar-ul-Haq对黄荆子提取物中的木脂素类化合物进行了研究，有7个单体对酪氨酸酶的抑制作用强于曲酸，其中的VBE-1抑制强度大约是曲酸的2倍，该化合物的研发已被列为“十一五”重大专项题目，由于黑色素主要在皮肤基底层产生，药物可能通过滞留在皮肤中发挥药效。 2.2发展趋势 综合对淡化黑色素药品的临床研究和市场分析，淡化黑色素类产品将成为未来临床药品和化妆品发展的重要品种之一，其开发、研究将会成为全球尤其是亚洲临床研发关注的重点。今后此类产品的发展将会呈现如下趋势： （1）为了实现长期使用、安全、高效的理想，研究人员将在改善现有减少色素沉着产品成分不足的基础上，不断开发新型减少黑色素沉淀成分，以满足不断增长的临床需求； （2）天然提取淡化黑色素的药品会有所增加，实践证明，一些天然成分具有很好的淡化黑色素的效果，且安全可靠，世界各国植物药资源丰富，中草药因其药效温和、副作用小而被广泛认同，回归大自然的思想具有较好的市场号召力，天然酪氨酸酶抑制剂的开发将成为未来一个