第四b内酰胺类抗生素剖析.pptVIP

抗菌谱：窄谱，G- 临床应用 链球菌感染：咽炎、脑膜炎 螺旋体:梅毒、勾端螺旋菌 优缺点：活性强、价格低 阿莫西林（羟氨苄青霉素） 半合成青霉素 耐酸：口服不耐酶 耐酶：甲氧西林，苯唑西林 广谱青霉素：阿莫西林、氨苄西林（G+，呼、尿） 抗革兰氏阴性杆菌：替莫西林、美西林 抗铜绿假单胞杆菌 临床常用 氨苄西林、替卡西林、甲氧西林、氯唑西林 2、头孢菌素类 第一代药物：头孢拉定、头孢氨苄 第二代药物：头孢克洛、头孢呋辛 第三代药物：头孢他定、头孢克肟、头孢曲松 第四代药物：头孢吡肟、头孢匹罗 特点：青霉素酶稳定、抗菌谱广、作用强、过敏反应少；对阳性菌作用渐弱、对阴性菌渐强；酶稳定性渐强；肾毒性降低。 碳青霉烯类：头孢三代无效后使用（亚胺培南） 头霉素类：活性相当于头孢二代（抗厌氧菌） 单环类：抗阴性菌，绿脓杆菌 Β-内酰胺酶抑制剂：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦 头孢拉啶 【影响发酵生产因素】 4、温度的影响及控制 对菌丝生长和青霉素合成来说，最适温度是不一样的。 一般生长的适宜温度为27-30℃，而分泌青霉素的适宜 温度是在20℃左右。 生产上采用变温控制法，延缓菌丝衰老，增加培养液 中的DO，延长发酵周期，提高发酵得率。 【影响发酵生产因素】 5、溶氧的影响及控制 溶氧浓度是氧传递与氧消耗的动态平衡点。 溶氧 降到30％饱和度以下时，青霉素产量急剧下降； 低于10％饱和度时，则造成不可逆转的损失； 发酵液中溶氧浓度过高，说明菌丝生长不良或加糖率过低，使呼吸强度下降同样影响生产能力的发挥。 葡萄糖流加控制 【影响发酵生产因素】 6、补料的影响及控制 供给氮源 延长发酵周期 提高青霉素产量 补入表面活性剂 提高青霉素产量 加入少量高分子化合物 提高青霉素产量 液体搅拌速度梯度降低 避免打断菌丝、促进DO、除去CO2 分散菌丝 增加比表面积 增加氧和基质的传质 【影响发酵生产因素】 7、无机盐的影响及控制 S：降低时 产量降低3倍 P：降低时 产量降低1倍 Ca:Mg:K浓度比控制在30:20:41 铁离子对青霉素生物合成有显著影响，但对细胞具有毒害 作用，通常将Fe控制在30ug/mL以下。 102.5 98.5 100 相对发酵效价（%） 20 10 0（对照） Fe3+/(μg/ml) 60.5 50 81.5 40 94.8 30 相对发酵效价（%） Fe3+/(μg/ml) 生产上按规定时间从发酵罐中取样，用显微镜 观察菌丝形态变化来控制发酵。生产上惯称“镜 检”，根据“镜检”中菌丝形态变化和代谢变化的其他 指标调节发酵温度，通过追加糖或补加前体等各种 措施来延长发酵时间，以获得最多青霉素。 【发酵液质量控制】 【发酵液质量控制】 生产上根据“镜检”判断，在自溶期即将来临之际，迅速停 止发酵，立刻放罐，将发酵液迅速送往提炼工段。 空泡扩大、增多及延伸 出现个别自溶细胞 菌丝 菌丝趋向衰老， 青霉素分泌停止 游离氨释放 进入自溶期 pH值上升 青霉素产量下降 色素、溶解和胶状杂质增多 发酵液变黏稠 增加下一步提纯时过滤的困难。 【发酵代谢中间调控】 1、pH NH2-N低，pH低时，加入？ NH2-N高，pH低时，加入？（若C下降，则补？） NH2-N高，pH高时，加入？ （若加？后，NH2-N和pH仍然不降低，则加？，促进菌体生长代谢） NH2-N低，pH高时，加入？ （NH4）2SO4 2NH4 + H2SO4 NaNO3 + 4H2 NH4 + 2H2O CH3COONa + 2O2 2CO2 + H2O + NaOH 【发酵代谢中间调控】 1、pH NH2-N低，pH低时，加入NH3·H2O NH2-N高，pH低时，加入CaCO3（若C下降，则补醋酸钠） NH2-N高，pH高时，加入糖，则NH2-N和pH都下降 （若加糖后，NH2-N和pH仍然不降低，则加P，促进菌体生长代谢） NH2-N低，pH高时，加入生理酸性物质，如（NH4）2SO4 （NH4）2SO4 2NH4 + H2SO4 NaNO3 + 4H2 NH4 + 2H2O CH3COONa + 2O2 2CO2 + H2O + NaOH 【发酵代谢中间调控】 2、DO浓度变化及其控制与判断 CL（溶氧）变化与前体、设备、工艺等因素有关。 A.正常CL要熟悉才能比较，一般是补料时， CL突然上升，然后又下降 到新的谷底。 B.异常CL可能原因： 染菌： CL可迅速下降借助镜检、无视可以判断 染噬菌体：CL上升，CC下