第四cpk的影响因素剖析.pptxVIP

第四章 CPK的影响因素（一）;一、药物因素 二、机体因素 三、环境因素 ;（一）溶解度 溶解度系指在一定温度（25℃±2℃）下，一定量溶剂中溶解药物溶质的最大溶解限度，一般以一份溶质（1g或1ml）溶于多少毫升溶剂表示。;《中国药典》（2010年版）规定，药物的溶解度可分为： 极易溶解：系指1g（ml）溶质能在不到1 ml溶剂中溶解； 易溶：系指1g（ml）溶质在1～10 ml溶剂中溶解； 略溶：系指1g（ml）溶质能在30～100 ml溶剂中溶解； 微溶：系指1g（ml）溶质能在100～1000 ml溶剂中溶解； 极微不溶：系指1g（ml）溶质能在1000～10000 ml溶剂中溶解； 几乎不溶或不溶：系指1g(ml)溶质在1000ml溶剂中不能完全溶解。 ;药物的溶解度取决于其亲水和疏水特性。而药物亲水和疏水特性，需测定药物在几种极性不同的溶剂中的溶解度，如水、乙醇、乙醚、氯仿、甘油、无机酸和碱等。 ;药物于体内的溶解、吸收、分布、转运以简单扩散方式进行，与其水溶性和脂溶性，即与药物在水相和油相（非水相）达到平衡、以非水相浓度和水相浓度之比所表示的油水分配系数有关。;生物药剂分类系统( BCS, Biopharmaceutics Classification System);（二） 解离度 解离度是另一个影响药物在体内吸收、分布和排泄的重要参数。 药物一般以非离子型（分子型）转运透过组织屏障，吸收进入血循环。;pKa值大于3的弱酸性药物，如阿司匹林（pKa=3.5），胃中大部分为分子型，易被吸收 而pKa值5以上的碱性药物，如奎宁（pKa=8.4），胃中以离子型存在，不易被吸收，而易于pH较高的肠道吸收。 ;药物自身pKa值与药物所在环境的pH值决定其解离度，两者之间的关系服从Handerson-Hasselbach 公式： 思考题：平衡时水杨酸血药浓度是胃肠道中浓度的多少倍？（pKa=3.0）;设溶液中药物总浓度为S，分子型药物为S0，则： ;从上式可知，pH每改变1个单位，溶液中药物浓度将改变10倍。因此，当药物pKa不变时，改变溶液的pH可明显影响药物的解离度，进而影响药物的跨膜转运。 弱酸性药物在pH偏低一侧解离度小，易跨膜转运至另一侧；反之，在pH偏高的一侧，则不容易跨膜转运至另一侧。弱碱性药物则与之相反，在pH偏高的一侧解离???小，易跨膜转运至另一侧；在pH偏低的一侧解离度大，易跨膜转运至另一侧。;如苯巴比妥、水杨酸等弱酸性药物中毒，碱化尿液可使其重吸收减少，排泄增加，而有助于迅速解毒。 酸酸碱碱促吸收，碱酸酸碱促排泄 酸性条件下，酸性药物是分子状态，容易吸收，碱性也是一样。 碱性条件下，酸性药物可以成盐，比较容易通过尿液排出。 ;（三）晶型 固体药物按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型和无定形。晶型又可按其基本成分的排列规律，分为立方、六方、三方、四方、三斜、单斜、正交晶系等晶系。;药物微粒间发生相互作用，包括金属键、共价键、范德华力等，形成金属晶体、共价键晶体、分子晶体等。 有机药物晶体多为分子晶体，晶格能差小，易发生转型，存在同质异晶（即多晶型）现象。药物多晶型间晶格能差大，低能量晶型称稳定型，高能量晶型称亚稳定型。 ;尼莫地平H、L两种晶型的红外光谱差别细微，但X-射线粉末衍射图谱则差别显著。不同重结晶条件和不同环境温度可得到不同的晶型 ;多晶型药物内部结构不同，从而导致溶解度和溶出速率不同，进而影响其吸收速率和生物利用度。 一般认为，高熔点晶型，化学稳定性好，但溶解度低，溶出速率差。 尼莫地平低熔点晶型常温下溶解度大于高熔点晶型，从而导致两种晶型生物利用度差异。 ;但也有例外，如组胺H2受体阻滞剂法莫替丁有两种晶型，A型稳定，熔点略高于B型，溶解度和溶出速率较B型小，两种晶型人体生物利用度无显著性差异。 研究发现，当药物溶解度小于1.0mg/mL时，药物从制剂中崩解进入胃肠液的速度小于胃肠吸收速度，崩解溶出过程为吸收的限速过程。虽然法莫替丁溶解度仅为0.278mg/mL，但含有胍基，呈碱性，晶型差异并不影响其在酸性胃液中的溶出，从而其生物利用度不发生改变。;西咪替丁有A型、AB型等多种晶型，且A型最有效，A型制剂提高了药物生物利用度、减少了不良反应、增进了临床效果。 ;如法莫替丁、西咪替丁、尼莫地平由于不同溶剂重结晶导致转型，甲氧氯普胺、巯基嘌呤、尼莫地平等由于改变环境温度导致转型， 地高辛、红霉素、灰黄霉素类等则由于研磨转型；两性霉素人工研磨可得到Ⅰ晶型，机械研磨则得到Ⅱ晶型。 不同晶型可压性、流动性等不同。一般认为，柱晶压片相对容易，针晶因吸附有空气直接压片引起弹性变化而易碎，片晶压片则易层裂。对乙酰氨基酚存在多晶现象，晶型Ⅱ更适合压片。 ;无味氯霉素在体内胃肠道酯酶作用下