计算机药物辅助设计caddcadd生物信息学与药物设计说课.pptVIP

§3 计算机辅助药物设计 计算机辅助药物设计大致包括活性位点分析法、数据库搜寻、全新药物设计。 1、活性位点分析软件有DRID、GREEN、HSITE等。另外 还有一些基于蒙特卡罗、模拟退火技术的软件如MCSS、HINT、BUCKETS等。 2、数据库搜寻方法软件有Catalyst和Unit。最具代表性的分子对接软件主要有 DOCK、F1exX和GOLD。 3、全新药物设计主要软件有LUDI、Leapfrog、GROW、SPROU以及北京大学来鲁华等开发的LigBuilder等，其中LUDI最为常用。 STRUCTURE-BASED DRUG DESIGN Compound databases, Microbial broths, Plants extracts, Combinatorial Libraries 3-D ligand Databases Docking Linking or Binding Receptor-Ligand Complex Random screening synthesis Lead molecule 3-D QSAR Target Enzyme or Receptor 3-D structure by Crystallography, NMR, electron microscopy or Homology Modeling Redesign to improve affinity, specificity etc. Testing * “一提皮肤病，人们想到的是诺华兰美舒；提起寄生虫病，中美史克的肠虫清影响最大。” 第十五讲生物信息学与药物设计 WHO提出世界公认的医学难题？疾病中的四大顽症？ 恶性肿瘤 艾滋病 呼吸道疾病（哮喘，过敏性鼻炎，肺气肿） 糖尿病/乙肝 一种治疗哮喘、过敏性鼻炎的新药 孟鲁司特简介（英文名：Montelukast ） 孟鲁司特化学分子结构 分子式 C35H36ClNO3S 分子量 608.18 功能：为选择性白三烯D4受体拮抗剂 ，有阻断过敏介质的作用 。 Crystal structure of human leukotriene A(4) hydrolase, a bifunctional enzyme in inflammation 新药研发 重点领域 中国新药创制路在何方？ 山东新华制药股份有限公司耗费20余年心血研发出的两个国家一类新药乙氧苯柳胺软膏（1997）和三苯双脒肠溶片（2004） ，居然不被市场所认可。 近年来，该公司每年投资约8000万—9000万元研发新药，发现了七个有效化合物，但最终只有两个做成了一类新药。 漫长的新药研发历程 (10-15 years) 制药业属“ 三高 ” 产业 ( 高投资、高风险、高利润 )！ 新药临床前研究主要内容 §1 生物信息学与新药发现的关系 Impact of Structural Genomics on Drug Discovery Dry, S. et. al. (2000) Nat. Struc.Biol. 7:976-949. Problem 1: 新药发现如何摆脱大量数据的困扰？ 过去，药物学家面临的主要问题——如何获取尽可能多的数据，寻找有潜在药效生物活性的先导化合物（Leading compounds)？——依赖大量的随机筛选（周期长、数量大、花费大） 现在，由于生命科学进入组学时代各种生物分支学科信息的大量涌现，药物学家面临的主要问题——如何摆脱大量数据的困扰，更快更好地发现新化合物实体（New chemical entities，NCE）？——依赖生物信息学技术的虚拟筛选（Virtual screening)(周期短、成本低、效率高） 生物信息学与新药研制 —— 未来的药物研究过程将是基于生物信息学 （bioinformatics)知识挖掘的过程 数据处理和 关联分析 发现药物 作用对象 确定靶标 分子??? 合理药 物设计 Rational drug design 如何寻找药靶 ? 基于生物信息学的新药设计 分子生物学实验方法 结构生物学 计算机辅助 药物设计 新药研究存在两个技术瓶颈 ①与疾病相关的靶标生物大分子（蛋白质、核酸、多糖分子等，一般称为受体）的结构生物学三维结构确证； ②具有生物活性的小分子药物（一般称为配体或底物）的设计和发展。 组学时代-药物开发新技术平台 药物基因组学（pharmacogenomics）是20世纪90年代末发展起来的基于功能基因组学（f