HBZ在人类T 淋巴细胞白血病1型病毒（HTLV-1）致癌机制中的作用.docVIP

HBZ在人类T 淋巴细胞白血病1型病毒（HTLV-1）致癌机制中的作用 现已证实HTLV-1为成人T细胞白血病(adult T-cell leukemia，ATL)的致病原。HTLV-1前病毒的反义链编码一个含有碱性亮氨酸拉链结构域（basic region leucine zipper domain，bZIP）的蛋白，将其命名为HBZ（HTLV-1 bZIP factor）蛋白。在HTVL-1的调节及编码基因中，在致病性上起关键作用的有tax和HBZ基因，tax基因有时会因为表观遗传的改变或5’-LTR的缺失而灭活，而HBZ却是唯一一个在所有成人T细胞白血病（ATL）病人样品中都完整稳定表达的基因。HBZ基因通过其 mRNA形式促进ATL细胞的增殖，在体实验还发现，HBZ还可以诱导T细胞淋巴瘤和全身性炎症反应的发生。HBZ主要是通过调节HTLV-1 5’-LTR转录，控制一系列与细胞生长、免疫反应和T细胞分化等相关的细胞信号通路来发挥其作用的。因此，HBZ的多重功能使得它在ATL发病机制中占有极其重要的作用。 关键词：人类T 淋巴细胞白血病1型病毒；成人T细胞白血病发病机制；HBZ；Tax 1、引言 人类T 淋巴细胞白血病1型病毒（HTLV-1）是第一个被发现与人类疾病相关的逆转录病毒。感染该病毒可引起ATL和HTLV-1相关性脊髓炎/热带痉挛性瘫痪（HAM/TSP）等相关疾病[1~2]。HTLV-1与HTLV-2、HTLV-3、HTLV-4；猴T淋巴细胞白血病病毒I型(STLV-1)、STLV-2、STLV-3；牛白血病病毒(BV)等同属于丁型逆转录病毒属[3]。与其它逆转录病毒一样，HTLV-1前病毒基因组含有结构基因gag、pol、env 3个结构基因以及位于两端的长末端重复序列（LTR）（图1[4]），其中位于3’LTR和env之间的pX区是HTLV-1的特有结构，该区域可编码一系列调节基因Tax、Rex、p12、p21、p30、p13和HBZ等[5~6]。在HTLV-1感染细胞中，HBZ是首先被证实与CREB-2(cAMP-response element binding protein-2)互作的一种反义链蛋白[7]。我们发现所有ATL细胞中HBZ基因均有持续表达，它是HTLV-1编码产物中唯一一个不存在无义突变的基因，在前病毒整合前由APOBEC3G诱导产生。同时，HBZ基因还促进了ATL细胞的增殖。因此，HBZ基因在ATL发病机制中占有重要的作用。本文将HTLV-1近年来的研究成果作以综述，并重点讨论HBZ在HTLV-1致癌机制中的作用。 2、HBZ的结构 1989年发现HTLV-1可以通过前病毒基因组负链的形式转录，随后，酵母双杂合系统发现了一种病毒性蛋白可绑定到CREB-2（cAMP-response element binding protein）上，这种蛋白随后命名为HBZ。5’RACE技术发现HBZ基因转录的起始点位于3’LTR的U3和R区之间。在ATL病人样品中，发现5’LTR常常缺失或甲基化，而3’LTR则相反，不仅不会缺失并保持未甲基化，这或许与所有 ATL病人样品中均能检测到HBZ的表达有关。HBZ基因被证实有两种形式的转录产物，拼接型(sHBZ)和未拼接型(usHBZ)，这两种HBZ转录的启动子都是由无TATA框启动子，起始子及下游启动子等元件构成。对sHBZ基因启动子的进一步研究表明，Sp1是转录的关键位点。位于HTLV-1前病毒基因两端LTR内的U3区都含有Tax应答元件(TRE)，是HTLV-1病毒转录的增强子。Tax 和CREB 可以通过3’LTR增强HBZ基因的转录，Tax还可以通过结合位点来调节反义启动子的活性，但Tax对3’LTR的激活能力要弱于其对HTLV-1正链的转录。 sHBZ和usHBZ分别由206和209个氨基酸残基组成，HBZ蛋白的这两种形式都同样包含三个结构域：N-末端激活结构域（AD)，中央结构域（CD）和C-末端的碱性亮氨酸拉链结构域(bZIP）。HBZ的AD结构域含有两个LxxLL基序，该基序是p300/CBP的重要结合位点。HBZ蛋白以斑点型定位于核内，已证实三个核定位信号有两个区定位于CD和bZIP结构域内，核散斑的聚集重要要素即蛋白序列的完整性。HBZ特异性定位于核的染色质上，却并未与之直接绑定。（The HBZ protein is localized in the nucleus with a speckled pattern. Three nuclear localization signals (NLSs)were identified to two regions in theCD of HBZ and a basic region of