细胞生物学--第十三章：细胞的衰老与凋亡.pptVIP

* * 第十三章 细胞衰老与细胞凋亡 细胞衰老 细胞凋亡 第一节 细 胞 衰 老 一、基本概念 （一）什么是细胞衰老？ 指细胞随着年龄的增加，机能和结构发生退行性变化，趋向死亡的不可逆的现象。 衰老和死亡是生命的基本现象，衰老过程发生在生物界的整体水平、种群水平、个体水平、细胞水平以及分子水平等不同的层次。 （二）细胞的寿命 早期争议：细胞有没有衰老现象？能否长期培养？ Hayflick Limitation: 正常细胞不能无限增殖，有一定的传代代数的限制（50代左右）； 物种的寿命与其培养细胞的寿命（传代数的限制）相关； 决定细胞衰老的在细胞内部，而不在外部（e.g., 培养基）； 能够无限传代的细胞系通常为癌细胞系或经过转化的细胞（e.g., HeLa）。 早老症（Werner’s Syndrome）：9岁个体的成纤维细胞在体外只能传代2－4 代 （三）与细胞寿命相关的几个现象 细胞衰老与细胞分裂：衰老细胞分裂减缓，细胞周期延长（G1 期显著延长）； 细胞衰老与分化：细胞寿命（衰老）与分化程度呈反比，即：分化程度低的细胞寿命长（如干细胞），分化程度高的细胞易衰老和死亡（如功能细胞）； 克隆羊“多莉”的年龄和寿命：提前衰老；生理年龄：出生时；“细胞年龄”：核供体者，6 岁羊的乳腺细胞。 二、细胞衰老的结构和生化变化 衰老细胞的结构变化： 内陷 核膜 糖原减少、脂肪积聚 包含物 出现 致密体 碎裂 高尔基体 数目减少、体积增大 线粒体 色素积聚、空泡形成 细胞质 粘度增加、流动性降低 脂膜 凝聚、固缩、碎裂、溶解 染色质 增大、染色深、核内有包含物 核 衰老细胞的生化分子变化 DNA：复制与转录受阻，端粒 DNA、mtDNA 缺失；DNA 氧化、断裂、缺失和交联; 甲基化程度降低。 RNA：含量降低。 蛋白质：合成下降，发生修饰、交联。 酶分子：活性中心被氧化，金属离子丢失，酶分子的二级结构，溶解度，等电点发生改变，酶失活。 脂类：不饱和脂肪酸被氧化。 三、细胞衰老的分子机制 众说纷纭，可归纳为“物质代谢”和“遗传因素”两大原因 1，自由基氧化损伤说：代谢过程产生ROS (Reactive Oxygen Species) 自由基（-O2, -OH, H2O2）攻击导致 DNA、蛋白质变异；正常细胞内存在清除自由基的防御系统。 SOD？age1? clk1? …… 2，代谢废物积累：如：脂褐质，etc. 3，端粒与衰老： 端粒（telomere）：染色体末端 TTAGGG 重复序列； 端粒酶（telomerase）：核糖核蛋白酶（RNA/蛋白质）， 以 RNA 为模板，反转录合成端粒序列，保持端粒的长度； 细胞衰老的“有丝分裂钟”学说：细胞分裂过程中，端粒不能被 DNA 合成酶完全复制，因而随细胞分裂而变短，直至细胞停止分裂；端粒酶能复制端粒；生殖细胞中端粒酶活性高，体细胞中活性低。 端粒酶（telomerase）的结构及其催化端粒（telomere）复制延长的过程 正常的人成纤维细胞不表达端粒酶 ，其端粒长度缩短 (A) ，50－60代后停止分裂(B)；强制表达端粒酶 的细胞端粒长度增加(A)，并继续分裂。 Science，1998 4，基因与衰老： 衰老是一个渐进的过程，其间与许多细胞活动和生命过程相关联（细胞生长代谢、分裂、分化、信号转导，etc.）； 许多调控这些细胞活动的基因可能与细胞衰老有关； “衰老基因”？由于细胞衰老不是一个独立的事件，可能不存在特异的、专门的“衰老基因”，只存在能影响衰老和寿命的相关基因。 相关基因（举例）： sir 家族（silencing information regulators）：构成一类基因沉默复合体的亚基，具 HDAC 活性；使核仁 rDNA 沉默，减少 ERC（extrachromosomal rDNA circle）的产生，减缓衰老。（酵母） sgs1 基因：与维持核仁正常结构有关，突变后影响寿命。（酵母） wrn 基因：动物和人中与 sgs1 同源的基因；维持正常寿命所必需，缺失或突变引起 Werner’s Syndrome。（哺乳动物） daf 基因：一类影响发育及其过程中的信号转导、基因转录等活动的基因（daf2, age1, daf16, …）。（线虫） hsp 基因（heat shock protein）：应激反应基因，产物多为分子伴侣，参与蛋白质的正常折叠和活性；有些 hsp 基因（hsp22, 26, 70, …）与寿命有关。 …… 第二节 细 胞 凋 亡 一、基本概念和意义 （一）细胞凋亡和细胞死亡 细胞凋亡（apoptos