2010年5年制血液病总论.pptVIP

检测bcr-abl的分子学方法 FISH 间期 中期 Courtesy of Charles L. Sawyers, MD, UCLA.Wang et al. Genes Chromosomes Cancer. 2001;32:97 标记的DNA探针（荧光） 核DNA bcr-abl 基因 分离 DNA链并 加上标记探针 标记的bcr-abl基因 核DNA Ⅵ 血液病的治疗原则(“天之道，损有余而补不足。”) 1、去除病因---脱离致病因素 2、保持正常血液成份及功能 替代补充：补充造血所需物质 成份输血 刺激造血：Ｅpo, G-CSF, Tpo, 雄性激素 抗感染治疗：细菌（G+\G-）、真菌、病毒 3、去除异常血液成分或抑制异常功能 化疗—放疗 诱导分化 治疗性血细胞单采 免疫抑制治疗：皮质激素治疗ITP及自身免疫性 溶血性贫血 抗凝及溶栓治疗 4、异基因造血干细胞移植治疗 特色治疗 诱导分化治疗 全反式维甲酸、三氧化二砷 靶向治疗 分子靶向治疗（靶分子—bcr-abl, PML-RARa） 细胞靶向治疗（靶细胞—CD20阳性B淋巴细胞） 过继免疫治疗(移植物抗白血病效应，GVL) 诱导分化治疗—肿瘤治疗理念的创新 全反式维甲酸治疗APL，诱导PML-RAR 快速降解，恢复RAR/RXR、PML结构 ，正常基因表达，APL细胞分化成熟。 Bcr-Abl的正常信号转导 激酶结构域通过磷酸化激活底物蛋白如PI3激酶 激活的底物启动细胞增殖和生存中信号级联反应 P P P ADP P P P P P ATP 信号转导 Bcr-Abl 底物 效应因子 ADP = 二磷酸腺苷；ATP =三磷酸腺苷；P =磷酸 Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683 Scheijen and Griffin. Oncogene. 2002;21:3314. 甲磺酸伊马替尼：作用机制 甲磺酸伊马替尼占据了Abl激酶结构域中的ATP结合位点 这阻止了底物磷酸化和信号转导 信号的缺失抑制了增殖和存活 P P P P ATP SIGNALING 甲磺酸伊马替尼 Bcr-Abl Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683. 异基因造血干细胞移植治疗（1990年诺贝尔医学奖） GVL（graft-versus leukemia） GVT 小 结 1、血细胞发育模式： pluripotent stem cell 2、血液病分类： 红细胞疾病、白细胞疾病、紫出血性疾病 3、血液病诊断措施： 骨髓涂片、骨髓活检、淋巴结活检 细胞遗传学及分子生物学诊断 4、血液病治疗---- “损有余而补不足 ” → progenitor → precursor → mature * * * Ph染色体是9号染色体和22号染色体长臂相互易位t(9;22)(q34;q11)的结果。 位于染色体9q34上的编码非受体酪氨酸激酶的abl基因片断（Abelson鼠白血病原癌基因），易位至染色体22q11上与bcr基因（断裂点丛集区）形成一个异常的杂交bcr-abl基因。 bcr-abl基因被转录形成杂交信使RNA；转录产物是一个异常的融合蛋白酪氨酸激酶。 费城（Ph）染色体于1960年被首次描述，它存在于CML患者髓系细胞中，为一个缩短的22号染色体。 这是首次有关人类肿瘤与一个明确的遗传学异常相关的报道。 95%的CML患者存在Ph染色体，因此Ph染色体是CML的标志。 应用标准细胞遗传学技术可在骨髓细胞分裂中期检测到Ph染色体。 Ph染色体存在于所有髓系细胞中，包括红细胞、粒细胞、单核细胞和巨核细胞，以及一些淋巴系细胞中，提示向CML的恶性转变发生在干细胞水平。 受辐射小鼠接受逆转录病毒感染的骨髓（此病毒携带Ph染色体编码的p210 Bcr-Abl激酶），可发生血液系统恶性肿瘤，包括类似于CML慢性期的骨髓增殖性疾病。 Daley GQ, Van Etten RA, Baltimore D. Induction of chronic myelogenous leukemia in mice by the P210bcr/abl gene of the Philadelphia chromosome. Science. 1990;247:824-830. Osarogiagbon UR, McGlave PB. Chr