第七章抗 肿 瘤 药重点介绍.pptVIP

基础研究推动药物的发展 对肿瘤特性的研究和分子生物学、细胞生物学的研究进展 提供新的方向和新的作用靶点 细胞增殖动力学的研究 细胞周期中不同时期对药物敏感性不同，为临床采用联合用药和设计合理的治疗方案提供依据 抗肿瘤药分类-(作用原理和来源) ??? 烷化剂、 ??? 抗代谢药物、 ??? 抗肿瘤抗生素、 ??? 抗肿瘤植物药有效成分、 ??? 抗肿瘤金属化合物 等 烷化剂(Alkylating Agents) 定义 在体内能形成离子、缺电子活性中间体 或其他活性亲电基团 的化合物 作用于生物大分子（DNA,RNA,酶等)等上含有丰富电子的基团（氨基、羟基、羧基等） 发生共价键结合，使生物大分子丧失活性或断裂 烷化剂的毒副作用 属于细胞毒类药物 细胞毒作用 迅速分裂中恶性细胞 占优势 对增生较快的正常细胞，也有抑制作用 骨髓、肠上皮、毛发、生殖细胞 选择性差，毒性严重 烷化剂的分类 盐酸氮芥　 Chlormethine Hydrochloride Mechlorethamine 硫 芥 氮芥--缺点 只对淋巴瘤有效 对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效 不能口服 选择性差 毒性大 （特别是对造血器官） 结构改造 氮芥为先导化合物 降低其毒性的作用 减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性 同时，也降低了氮芥的抗瘤活性 结构改造—改变R基团 芳香氮芥 芳香环取代结构中的脂肪烃甲基 作用机制发生变化 临床用途 治疗慢性淋巴细胞白血病、淋巴肉瘤、卵巢癌 构效关系 羧基和苯环之间碳原子数为3时效果最好 黑色素瘤　需较多的苯丙氨酸 环磷酰胺 Cyclophosphamid 结构特点 载体部分 在氮芥的氮原子上连接一个吸电子的环状磷酰胺内酯 药效部分 氮芥结构 代谢 抗瘤谱 用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞癌等 对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌等有效 毒性比其它氮芥小 一些病人发现有膀胱毒性 可能与代谢产物丙烯醛有关 发现 1969年首次报道,顺铂对动物肿瘤有强烈的抑制作用 引起人们对金属配合物抗肿瘤研究的重视 铂、锗、铑、钌、锡等化合物均具有抗肿瘤活性 成为活跃领域之一 作用机制 扰乱了DNA正常的双螺旋结构 使其局部变性而失去复制能力 不足之处 水溶性差 注射给药，制成甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉 毒副作用大 严重的肾、胃肠道、神经毒性等 研究方向 寻找高效、低毒药物 研究构效关系 探索铂配合物分子水平抗肿瘤作用机制 结构改造 用不同的胺类（乙二胺、环已二胺等）和各种酸根（有机及无机酸）与铂（II）络合，形成一系列铂的配合物 小 结 重点药物 环磷酰胺(氮芥) 顺铂 烷化剂的类别及作用机制 第二节　抗代谢药物　 Antimetabolic Agents 代谢拮抗(Woods-Fields学说) 化合物(药物) 与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似 与基本代谢物竞争性 或干扰基本代谢物的被利用 抗(肿瘤)代谢药物的定义 通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径 抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径 导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物 抗代谢药物 vs 烷化剂 共同点: 抑制DNA合成, 致肿瘤细胞死亡 抗代谢药物简介 在肿瘤的化学治疗上占较大的比重 40%左右 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别，抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞 对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性 抗代谢物的结构特点 抗代谢物的结构与代谢物很相似 大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而得 利用生物电子等排原理 以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等 小 结 重点药物 环磷酰胺(氮芥) 顺铂 烷化剂的类别及作用机制 抗代谢药物的简介、结构特征 . 氮芥　结构修饰　环磷酰胺 研究发现肿瘤组织中磷酰胺酶高于正常组织, 提高选择性 环磷酰胺 Cyclophosphamide 研究表明 不是磷酰胺酶 而是肝酶—细胞色素P450氧化酶活化了环磷酰胺 较强的烷化剂 无毒代谢物，正常组织中进行 肝 P450酶 肝醛氧化酶 酶 抗肿瘤药物 直接作用于DNA，破坏DNA结构和功能的药物 干扰DNA和核酸合成的药物 抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物 -周期特异性药物 -周期非特异性药物 烷化剂、铂络合物、抗生素、DNA Topo异构酶抑制剂 抗代谢药物 铂络合物 顺 铂 1969年报道的被偶然发现的一类广谱抗肿瘤药物 抗癌药里的青霉素 B. Rosenberg,物理学家, Cisplatin: 作用机制 Pt(II) NH3 NH3 Pt(II) NH3