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第 三 章 组 蛋 白 修 饰 DNA Packing 1. 如何将10,000公里长的蚕 丝(半径~10-5米)装入一个篮 球中。 2. 蚕丝的体积：3.14*10-3m3 3. 折叠、缠绕… 染色体上不同的区域 Euchromatin: 常染色质； Heterochromatin: 异染色质 E->H或H->E称为染色质重塑 (Chromatin Remodeling) 分子机理：DNA甲基化， 组蛋白修饰，染色质重塑复 合物的协同作用。 常染色质与异染色质 1. 常染色质：基因表达 活跃的区域，染色体结 构较为疏松 2. 异染色质：基因表达 沉默的区域，染色体结 构致密 组蛋白与核小体 组蛋白 ? 有五种类型：H1 、H2A 、H2B 、H3 、H4 ? 富含带正电荷的碱性氨基酸（Arg和Lys）, 能够同DNA中带负电荷的磷酸基团相互作用 ? 是一类小分子碱性蛋白质 ? 组蛋白是已知蛋白质中最保守的 Histone variants 组蛋白修饰 组蛋白修饰（2） 主要的功能基团 Acetyl Methyl Phosphoryl Ubiquitin 组蛋白共价修饰的功能 内容纲要 一、组蛋白的乙酰化 二、组蛋白的甲基化 三、组蛋白的磷酸化 四、组蛋白的泛素化 五、组蛋白的SUMO化 六、组蛋白密码 一、组蛋白的乙酰化 1. 通常发生在蛋白质的赖氨酸(K)上； 2. 可逆的生化反应： A. Histone acetyltransferase，HAT (>30) B. Histone deacetylase, HDAC (18) 3. 分子效应：中和赖氨酸上的正电荷，增加组蛋白与DNA的排斥力 4. 生物学功能： 基因转录活化 B. DNA损伤修复 组蛋白的乙酰化 中和赖氨酸的正电荷，C=O具有一定的负电，能够增加与DNA的斥力，使得DNA结构变得疏松，从而导致基因的转录活化 HATs：转乙酰基酶 人类IFN-β基因的激活 A. DNA code: 序列模体、甲基化模式 B. GCN5结合到启动子/增强子上 C. 修饰H4K8和H3K9 D. H3S10被RSK-2磷酸化，促使GCN5修饰H3K14 E. SWI/SNF的BRG1特异性识别H4K8;TFIID的TAFII250识别H3K9和H3K14, 从而激活IFN-β 蛋白质乙酰化调控基因转录 A. 乙酰化转录因子，使之与DNA结合能力增强； B. 转录因子活化的结构域招募HATs复合物； C. HAT复合物乙酰化组蛋白，打开染色质； D. 转录激活； E. HAT复合物中的共激活子也被乙酰化修饰； F. HAT复合物乙酰化之后离开，转录活性削弱。 组蛋白乙酰化：DNA repair 1. DNA损伤修复： A. Homologous recombination(HR) B. Nonhomologous end-joining(NHEJ) A) 完整的DNA序列； B)双链断裂； C) NHEJ因子: (D) 修复因子与(E) 染色质重塑因子； F) 染色质重塑的构型 G) 增大NHEJ局部浓度； H) 直至修复 HDACs 1. Class I：HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8 (定位于细胞核) 2. Class II：HDAC4, HDAC5, HDAC6,HDAC7A, HDAC9, HDAC10 (能够在细胞核与胞质间转运) 3. Class III：Sirtuins (SIRT1, SIRT2, SIRT3,SIRT4, SIRT5, SIRT6, SIRT7) 4. Class IV：HDAC11 Classical HDACs HDAC复合物 乙酰化与去乙酰化 转录因子招募HDAC抑制基因表达； 招募HAT复合物激活基因表达。 HDAC Inhibitor 1. 主要针对Classical HDACs； 2. 激活保护性基因的表达 3. 抗肿瘤新药 组蛋白乙酰化对染色质结构及基因转录的影响 组蛋白乙酰化引起染色质结构改变及基因转录活性变化的机制： ① 组蛋白尾部赖氨酸残基的乙酰化能够使组蛋白携带正电荷量减少，降低其与带负电荷的DNA链的亲和性，导致局部DNA与组蛋白八聚体解开缠绕，从而促使参与转录调控的各种蛋白因子与DNA特异序列结合，进而发挥转录调控作用； ② 组蛋白的Ｎ末端尾巴可与参与维持染色质高级结构的多种蛋白质相互作用，更加稳定了核小体的结构。而组蛋白乙酰化却减弱了上述作用，阻碍了核小体装配成规则的高级结构（如螺线管）； ③ 组蛋白乙酰基转移酶对相关的转