甾体化合物和甾类药物总结.ppt

甾类药物的命名 指出母核 分子中的不饱和键必须指明其位置和数目 羟基、甲基、卤素作为取代基，在指明位置的同时，必须指明α 或 β构型 如具有酯结构，一般以XX酸酯结束 激素的作用 1、通过调节蛋白质、糖和脂肪等物质的代谢与 水、盐代谢，维持代谢的稳态，为生理活动提供能量。 2、促进细胞的分裂与分化，确保各组织、器官的正常发育、成熟及生长，并影响衰老过程。 3、影响中枢神经系统及植物性神经系统的发育及其活动，与学习、记忆及行为有关。 4、促进生殖器官的发育与成熟，调节生殖过程。 5、与神经系统密切配合，使机体能更好地适应环境变化。 甾体激素，包括肾上腺皮质激素和性激素，它是一类维持生命、保持正常生活、促进性器官发育、维持生育的重要生物活性物质。它们通过血液传递，以很小的剂量在靶细胞上与受体结合而起作用。当体内甾体激素水平下降或缺乏时，机体就会产生严重的症候群，丧失生殖力，甚至危及生命。 发展历程 30年代 起步阶段，从动物腺体中提取分离，如睾丸素、雌二醇等，阐明结构，实验室合成成功 40年代，实用化阶段，采用薯芋皂素为原料，合成甾类药物，特别是氢化可的松的获得对类风湿关节炎的治疗意义重大 50至60年代，甾类避孕药物，人类控制生育 70年代，甾类药物全合成实现工业化 发展 雌性激素是甾类激素中最早发现的； 20世纪30年代，已经从孕妇的尿液中分离得到雌二醇、雌酚酮和雌三醇，后来知道前两种是卵巢分泌的原始激素，雌三醇为它们的代谢产物，三者的活性为100：10：3 结构改造目标 雌二醇已经具有足够的活性，10－8～10－10mol/L浓度下就有生理作用 化学结构改造时考虑的问题不是药效，而是如何使用方便、副作用小 雌性激素的人工合成代用品 雌性激素的构效关系 雌甾母核，A环芳香化，3位羟基， 17β-羟基是必须的，3-OH和17β-OH保持一定距离,为0.855nm；分子宽度为0.388nm 一个平面的疏水分子 甾类母核不是必须的 发展 1931年，Butenandt从15吨男性尿液中提取到的15mg化合物 蛋白同化激素 蛋白同化作用，指可以促进蛋白质合成，减少分解代谢，使体重增加，肌肉发达，同时促进钙、磷的吸收，促进骨细胞间质形成，加速骨钙化。 蛋白同化作用在雄性激素研究中发现，睾酮不仅具有雄性激素作用，还有显著的蛋白同化作用。 临床上利用蛋白同化激素来纠正机体的失氮状态，治疗病后虚弱、早产儿、老年营养不良、消耗性疾病 通过结构改造试图将蛋白同化激素和雄激素作用完全分开的目的没有实现，用M/A分化指数表示（M表示同化作用或生肌作用，A表示雄性激素活性）。 治疗前列腺增生药物 前列腺肥大症是欧美国家男性常见病，据称50岁以上男性中发病率高，我国50岁以上男性患者可能超过500万。 常用外科手术治疗前列腺肥大症，但有阳痿、尿频、易感染等副作用，复发率也较高。 研究表明，随着年龄的增长，5α-还原酶的活性逐渐增加，促使睾丸素转化为二氢睾丸素（DHT），后者促进前列腺生长，导致前列腺增生。 避孕药物 甾体避孕药的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式 用于妇女 临床上长期使用，安全、有效 概况和发展 肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的一类激素的总称。 早在1927年就已经知道哺乳动物的肾上腺能分泌一系列与生命相关的物质，到目前为止，共分离到47种甾类物质，其中7种化合物生物活性最强，如氢化可的松。 糖皮质激素 为皮质激素中最重要的一类 治疗肾上腺皮质功能紊乱，自身免疫性疾病如肾病型慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节，变态反应疾病如支气管哮喘、药物性皮炎，感染性疾病，休克，器官移植的排异反应，白血病及其它造血器官肿瘤，眼科疾病及皮肤病等。 皮质激素的副作用，长期使用皮质激素使水盐代谢紊乱、负氮平衡、加重感染引起并发症。 糖皮质激素化学结构改造 目的： 提高药物的选择性，加强糖皮质激素作用，减少和消除盐皮质激素作用，减少水钠潴留引起浮肿 1935年David从公牛睾丸中分离出的化合物，这是最早获得的天然雄性激素纯品，同年全合成成功。 雄性 激素 睾丸在消化道被破坏，体内代谢快，作用时间短，在肝脏迅速被灭活，所以口服实际无效。 怎样改进？ 雄性 激素 睾酮的结构修饰 （一）酯化 1、酯化后不易代谢，稳定性 提高 2、酯化后脂溶性增加，长效 雄性 激素 雄性 激素 1、 17α-烃基的引入 睾酮的结构修饰 雄性 激素 结论：甲基睾丸素可以口服 原因：改变17 β -羟基的性质 仲醇 叔醇 （甲基睾酮） （1）2位引入取代基 蛋白