自体细胞免疫治疗进展.ppt

自体细胞生物免疫治疗 在临床上的应用 赣州市肿瘤医院内科 刘 轩 细胞免疫治疗 肿瘤生物免疫治疗发展历史 肿瘤生物免疫治疗概念于1953年首次提出。 1975年NCI提出生物应答调节剂（BRM）概念。 由于BRM不能被临床医生接受，或者BRM 没有确切表达此疗法特点等原因，BRM逐渐被生物治疗所取代。 国内经历了对肿瘤生物治疗从认识到狂热推广，形成LAK，TIL浪潮，细胞因子热，树突状细胞疫苗热及治疗风之后，发展到DC/CIK细胞治疗，逐渐到理性规范化和深入研究阶段。 2014年CSCO对肿瘤免疫治疗重点关注。抗PD-1、PDL-1,伊匹单抗等药物通过对T淋巴细胞的重激活达到抗肿瘤效果，对脑胶质瘤、恶性黑色素瘤等很多肿瘤取得了良好效果。 两条腿走路？？ 肿瘤生物治疗三大里程碑 生物应答调节剂的提出与过继细胞治疗方法的应用 肿瘤抗原肽疫苗的发现 基因治疗方案的确定 细胞免疫治疗定义 肿瘤细胞免疫治疗是指根据非正常细胞免疫学原理，诱发人体自身产生大量具备免疫杀伤作用的特异性细胞毒T淋巴细胞，对肿瘤细胞进行精确性、特异性、靶向性、主动式攻击，杀灭体内的肿瘤细胞。 2000年在美国举行的“国际肿瘤生物和免疫治疗年会”的总结报告指出：”生物治疗是目前医疗界已知的唯一一种有望完全消灭癌细胞的治疗手段，21世纪是肿瘤生物治疗世纪“ 肿瘤细胞免疫治疗特点 增强机体抗肿瘤免疫 促进机体造血功能 诱导肿瘤细胞凋亡 利用药物前体转化酶，增强肿瘤细胞药物敏感性，降低化疗全身毒副作用 抑制肿瘤血管的形成 过继细胞免疫历史 1982年，Rosenberg等提出淋巴细胞因子诱导的杀伤细胞概念，并对LAK细胞临床应用进行了深入的探讨：杀伤力不够，需要细胞数量多（3X1010-11），由于扩增能力有限，需要在输注细胞的同时，大剂量应用IL-2，产生了不良反应：顽固性体液储留 Rosenberg提出肿瘤侵润淋巴细胞（TIL），其肿瘤杀伤力较LAK有了明显的提高，并且无需大剂量IL-2的联合应用，但细胞获取的问题限制了TIL的应用。 1989年一个研究小组，用CD3单抗扩增小鼠脾细胞获得一个细胞群，命名为CD3激活的杀伤细胞（CD3-AK)，并且在体外显示出较LAK更高的杀伤力。 1991年Stanford大学骨髓移植中心的Schmidt-Wolf等以IFN-r,IL-1, IL-2,CD3-mb共培养PBMC，得到了一个强大抗肿瘤活性的细胞群，命名为细胞因子诱导的杀伤细胞，其达到近似疗效所需的细胞数较之LAK细胞小1个数量级，而且体内应用时无需联合使用重组IL-2，因此CIK细胞的临床应用前景备受瞩目。 细胞过继免疫治疗 是指向肿瘤患者输注具有抗肿瘤活性的免疫细胞，直接杀伤肿瘤细胞或激发机体免疫反应来杀伤肿瘤细胞，达到治疗肿瘤的目的 自然杀伤细胞(nature killer cells, NK) 淋巴因子激活的杀伤细胞(lymphokine-activated killer cells, LAK) 肿瘤侵润淋巴细胞(tumor infiltrating cells,TIL) CD3单克隆抗体激活的杀伤细胞(anti-CD3 antibody-activated killer cell, CD3-AK) 细胞因子诱导的杀伤细胞(cytocine induced killer cells, CIK) 数突状细胞（dentritic cell, DC) CIK 是一群异质性细胞群，多数带有T细胞特征，部分带有NK细胞特征，88%的CD56+细胞共表的CD3+，效应细胞是CD3+CD56+； 未经培养的PBMC中， CD3+CD56+的比例是1-5%。培养后，它的绝对和相对数量明显增加（细胞数量扩大1000倍，群体中的比例扩大10倍）； 实验证明， CD3+CD56+主要来源于PBMC中的T细胞（ CD3+CD56-），而非NK细胞（ CD3-CD56+）。 DC/CIK细胞 DC和CIK是肿瘤免疫治疗的两个重要部分，前者DC(树突状细胞)识别抗原、激活获得性免疫系统，后者CIK(细胞因子活化杀伤细胞)通过发挥自身细胞毒性和分泌细胞因子杀伤肿瘤细胞，二者联合确保了一个高效和谐的免疫体系。两者联合可以显著抑制肿瘤细胞的生长、增殖，帮助机体恢复同肿瘤细胞作斗争的能力，最大限度地调动人体的免疫功能，尽可能减少体内残存肿瘤细胞的数量，明显改善患者的生活质量，有效提高肿瘤患者的生存期，是一种更先进、更有效的治疗手段 。 DC/CIK细胞治疗原理 生物DC-CIK细胞治疗，是在体外培养造血干细胞，诱导其分化为树突状细胞（DC），再用经抗原刺激的树突状细胞（DC）诱导CIK细胞产生特异性肿瘤杀伤作用的治疗