jjw细胞周期讲述.ppt

CDK1的活化： （1）当ATP结合部位14thr和15Tyr磷酸化，抑制。 但14thr和15tyr去磷酸化（CDC25的作用），活化。 （2） CDK1（p34cdc2）中Thr161的磷酸化。 （3）cyclin B的结合 在G2/M期，Cyclin B合成并与CDK1结合，作用于核纤层蛋白（lamins）、驱动蛋白（kinesin），参与DNA致密化的蛋白，泛素依赖的蛋白降解系统等，导致染色体凝缩，核膜解体等，促进细胞进入M期。 CDK1/cdc2的抑制： （1）cyclin B的解离 （2）GADD45(与cdc2/cyclinB结合并使之解散)， P21的抑制（抑制二聚体的活性）。 （3）wee1，myt1， CDC25的相互作用： CDC25活化CDK1-Cyclin B，CDK1-Cyclin B活化PLK1，PLK1活化CDC25，形成正反馈。 抑制CDC25，抑制CDK1-Cyclin B，抑制细胞进入M期。 wee1、Myt1抑制CDK1。 第二部分 1. Cyclins-CDKs-CKIs调控网络 Cyclins-CDKs 相互配合 Cyclins 不同时相而出现 CDKs 不同时相而出现 2. G1—S期转折 3. G2—M期转折 4. CKIs 6. CKIs 可阻止细胞通过检验点，其作用方式是直接与CDK或cyclin-CDK复合物结合，已发现的CKI有p16家族和 p21家族 p16家族又称INK4家族（inhibitors of kinase 4） P16, P15, P18, P19 特异性抑制 CDK4, CDK6。特异性抑制cdk4·cyclin D1、cdk6·cyclin D1复合物。 P21家族又称CIP（CDK inhibitory protein）/KIP家族 P21, P27, P57 抑制大多数 CDK-cyclin 活性。 P21cip/waf1还能与DNA聚合酶δ的辅助因子PCNA结合，直接抑制DNA的合成。 14-3-3 INK4家族的CKI (inhibitor of Cdk 4) 包括p16(INK4a), p15(INK4b), p18(INK4c), P19(INK4d) INK4家族的蛋白识别CDK4和CDK6，通过与Cyclin D竞争结合CDK4而引起G1期停滞。 复制衰老 P27/KIP1 是由抑癌基因KIP1编码合成的蛋白质，P27 KIP1抑制CDK2-Cyclin E活性，阻滞细胞于G1期。 激活P27 KIP1 ： PTEN增加p27的表达，抑制p27的泛素化，提高其稳定性。 Forkhead转录因子（Afx，Fkhr (FOXO1)）激活p27的转录。 FKHR (FoxO1), a member of the FoxO subfamily of forkhead transcription factors, is an important target for insulin and growth factor signaling in the regulation of metabolism, cell cycle and proliferation, and survival in peripheral tissues 抑制P27 KIP1 ： p27启动子甲基化 c-Myc阻碍p27与CDK2-Cyclin E的结合，间接抑制p27。 Her2激活Akt，Akt磷酸化p27（S10，T157, T198），阻滞p27向核内转位； Akt抑制FoxO1/3，FoxO1/3转录激活p21，p27。Her2间接抑制p21，p27。 P21/CIP1 几乎能与所有的周期素-CDK复合物结合 是由抑癌基因WAF1/CIP1编码合成的蛋白质，几乎能与所有的周期素-CDK复合物结合，抑制其蛋白激酶活性，启动子上有p53结合位点。P21表达导致G1期阻滞和G2/M期阻滞。 激活p21CIP1： P53转录激活p21. 钙调蛋白促进p21核转移。 抑制p21CIP1 ： C-Myc抑制p21. Her2激活Akt，Akt磷酸化p21（T144，S145），阻滞p21向核内转位。Akt抑制Foxo1/3，Foxo1/3转录激活p21，p27。Her2间接抑制p21，p27。 CIP/ KIPs家族的CKIs： p21、P27、p57等， G1期到S期的转折 Ak