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自乳化药物传递系统处方设计的计算机模拟研究 摘 要：从热力学和动力学角度对自乳化系统进行了计算机模拟研究，计算机模拟是研究自乳化系统结构和特性的方法，并对它的应用前景作了进一步的展望。利用Material Studio 4.2中的耗散粒子动力学（DPD）方法对可用于自乳化药物在水中的聚集体形态进行了模拟。模拟结果表明：比例对表面活性剂聚集体影响较大。随着表面活性剂浓度的增加，聚集体由球形向棒状转变； 关键词：耗散粒子动力学（DPD）；表面活性剂；比例；形态；模拟 前言 自乳化技术被广泛用于农药和杀虫剂工业已有多年。自乳化药物传递系统(Self—Emulsifying Drug Delivery System，SEDDS)是由油相、非离子表面活性剂和助表面活性剂组成的固体或液体制剂，其基本特征是可在胃肠道内或环境温度适宜(通常指体温37摄氏度)及温和搅拌的情况下，自发乳化形成的。而当亲水性表面活性剂(HLB12)含量较高或同时使用助乳化剂时，在轻微搅动下可制得更精细的乳剂(粒径100 am)，则被称为自微乳化药物传递系统。目前已有先进的实验方法用于分析自微乳化药物传递系统如静态和动态的光散射，小角X光散射，小角中子散射等散射技术及傅里叶变换红外，紫外，核核磁共振等光谱技术。除X射线可得到直接结构信息外，其它实验方法不能提供自乳化药物传递系统的微观结构和动态性质。因此人们用计算机模拟研究自乳化药物传递系统，力求提供微观结构和性质。研究自乳化过程模拟，可以更深入地了解表面活性剂各种作用的微观机理为其应用提供理论指导。Material Studio 4.2中的耗散粒子动力学（DPD）模块是Accelrys公司的一个计算机模拟程序。这种方法可以从分子水平上研究介于微观和宏观之间的一些性质，可以通过DPD方法模拟表面活性剂在溶液中的介观相[5-8]。DPD模块通过理论模拟，从介观水平上为实验提供参照，有利于新型表面活性剂的研制和开发，从而可节约成本，缩短研发时间。 1. 模拟与方法 1.1模拟原理 表面活性剂分子含有两个或两个以上的疏水尾链、亲水头基和一个连接基团，因此DPD模型中定义疏水尾链、亲水头基两种粒子。粒子与粒子之间彼此采用简单的谐振动弹簧连接，每个粒子代表表面活性剂分子中相应大小和长度的基团[10,11,13]，所用粒子连接在一起形成表面活性剂分子的DPD模型。在模拟中建立了Flory Huggins参数x与DPD参数αij之间的线性关系[8,14]，进而把Flory Huggins参数转化为模拟中的DPD相互作用参数。当x＞０，即αij＞２５时，粒子之间倾向于相分离；αij＜２５时，粒子之间倾向于相互吸引（混合）；而认为当αij＝２５时，粒子之间无作用[7]。选取不同的参数表示表面活性剂的头基、尾基、联接基和水相互作用的不同，则可用此相互作用参数描述表面活性剂和水彼此间相互作用的大小。运用单一变量的原理设置表面活性剂，水，油相互作用的DPD参数。计算的参数列于上表中。X＝Vref(δ－δ)2/RT在20×20×20大小的立方格子中进行模拟，粒子的密度为ρ＝3.0，因此，模拟体系中包含3000个粒子[8,9]（包含水粒子和表面活性剂粒子），10000步的模拟，最终得到模拟平衡状态。通过不断地向模拟格子中添加表面活性剂分子，以研究浓度变化对表面活性剂聚集形态的影响。模拟开始时，所有体系均采用随机分布，在各个方向应用周期性边界条件，通过一定步数模拟，最终得到模拟达到平衡的表面活性剂分子的聚集形态。 1.2模拟条件设置 分子模型设置：表面活性剂（Diblock）:A 1 B 4 水（Water）:W 1 油（Oil）:O 1 模拟大小0×20×20rc3 相互作用力（Interactions）设置如下表 表1 本课题粒子的DPD相互作用参数(DPD单位) B W O 25 90 28 80 90 25 70 29 28 70 25 100 80 29 100 25 时间步长(time step)设定为0.05，每1000个时间单元重新开始构型。每10000个步长重新在前一个结果下继续计算(Restart)，并自动保留结果。 本课题粒子的 Water Oil 0.01 0.98 0.01 0.05 0.90 0.05 0.10 0.80 0.10 2　结果与讨论 2.1表观分析 表面活性剂的浓度（摩尔分数为单位）对聚集体的形态有显著的影响。下图1，2，3依次为相对含量图表中的第1，2，3组实验数据所得。由图可见，表面活性剂浓度的增大有利于表面活性剂在水中形成胶束聚集体。随着表面活性剂浓度的增加，聚集体由球形向棒状转变，趋势与文献报道的一致[10,11]。 图1表面活性剂浓度为1%时的聚集形态 增加表面活性剂浓度