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紫杉醇药物的发现及发展 主要内容 紫杉醇简介 紫杉醇应用现状及前景 紫杉醇的发现历程 几种获取紫杉醇的途径 紫杉醇的应用研究 紫杉醇药物的发展趋势 紫杉醇简介 紫杉醇简介 简要机理 紫杉醇应用现状及前景 紫杉醇的发现历程 1960年，Dr. Jonathan L. Hartwell, NCI.开启了从植物中筛选抗肿瘤活性成分项目； 从样品中发现了一些具有9KB细胞毒性； RTI（Research Triangle Institute）研究T. brevifolia 1966年6月，纯组分的分离以及一些物理常数 分离过程 快速发展 在1982年至1994年间，紫杉醇的化学合成以及临床研究获得快速进展。 1982-1984年进行动物毒性试验。 1983-1986年，进行了临床Ⅰ和Ⅱ期试验。随后，紫杉醇被用于多种实体瘤如乳腺癌、肺癌的研究。 1991年，美国百时美施贵宝公司获得了美国癌症协会关于紫杉醇合作开发的授权。 1992年7月，新药申请文件提交，同年12月获得了FDA批准，把紫杉醇推上市场，商品名泰素Taxol 几种获取紫杉醇的途径 目前关于紫杉醇的获得方法主要是提取与合成 合成包括：化学合成（半合成和全合成），生物合成 提取：在目前发现的所有含紫杉醇的红豆杉属植物中以欧洲短叶红豆中紫杉醇含量最高（0.069％），而最低含量只有 0. 003％，约从 38000棵紫杉树中方可分离提纯得到 99％纯度的紫杉醇约 25kg，对于成树其紫杉醇含量为：树皮树叶树根树干种子心材。即使以树皮为原料提取的话，每提取一公斤紫杉醇就需要活剥10吨树皮！ 红豆杉生长十分缓慢，上百年才能成材，而我国20世纪90年代曾大肆砍伐，使野生红豆杉几乎遭受灭顶之灾，其树皮价格当时也仅仅5元每公斤！ 所以，对于提取紫杉醇作为来源而言，对于生态的破坏非常严重，另外，红豆杉作为一种再生时间比较长的植物，其总量是非常有限的，所以采用其他方式进行替代是非常重要的，现在主要的替代方法是利用红豆杉的枝叶等可再生的资源，进行提取紫杉醇前体，进行半合成；还有就是利用细菌真菌等进行生物合成的方法。 化学半合成 生物合成 目前生物合成方法有组织和细胞培养、生物转化、微生物和基因工程等方面。 组织培养技术初始于20世纪80年代，且其在红豆杉产业中应用最为广泛，以它为例作简单介绍。 分离纯化 超临界提取 ,然后经己烷脱脂, 氯仿萃取 HPLC 梯度洗脱 紫杉醇的应用研究 紫杉醇药物的发展趋势 紫杉醇药物的发展趋势 * * 3D model and chemical structure of Taxol (Paclitaxel) 紫杉醇（Paclitaxel，Taxol，太平洋紫杉醇）是细胞有丝分裂抑制剂，被用于癌症治疗（主要是卵巢癌和乳腺癌）。 来源：红豆杉科植物红豆杉的干燥根、枝叶以及树皮。 抗癌机制：有丝分裂中的微管抑制剂，具有聚合和稳定细胞内微管的作用，致使快速分裂的肿瘤细胞在有丝分裂阶段被牢牢固定，使微管不再分开，可阻断细胞于细胞周期之G2与M期，使癌细胞复制受阻断而死亡 。 作用机理：阻滞肿瘤细胞有丝分裂 结合位点：β-微管蛋白亚基（N-端第31位氨基酸和217-231位氨基酸结合位点） 主要作用：导致细胞周期停滞；诱导细胞凋亡；LPS活性 治疗卵巢癌、乳腺癌的首选药物，对白血病、肺癌、脑癌、直肠癌等疗效也显著，并且毒性试验表明它的毒副作用很小，是目前最好的天然抗癌药物之一。 年份 销售额 （亿美元） 增长率（%） 1993 1.50 - 1994 3.40 126.67 1995 5.80 70.59 1996 8.13 40.17 1997 9.41 15.74 1998 12 27.52 1999 约15 25 2000 约20 33.3 国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤） 发展大事记：发现之后的快速发展 首次报道的是Denis等提出的半合成路线： 全合成策略： 1：线性战略，由A环到ABC环或由C环到ABC环 2：会聚战略：由A环和C环会聚合成ABC环。 全合成策略： 所有的合成路线都是通过若干步反应后得到含有紫杉醇的母核结构的化合物即Baccatin III, 最后再与 Ojima内酰胺（β-lactam ，3 ）进行偶联反应加上侧链，最终得到目标产物紫杉醇。 化学全合成： 全世界范围内约有四十多个一流团队从事紫杉醇的全合成研究工作，其中有六个团队成功完成并发表了他们的研究成果： 1）Holton全合成路线（1994）： 此路线经历37步，产率为0.1% 化学全合成： 2）Nicolaou全合成路线（1994）： 最终产率约为0.01% 化学全合成： 3）Danishefsky全合成路线（1996）： 化学全合成： 4.Wen