第二章__毒理学基本概念浅析.ppt

一、毒物 外源化学物（xenobiotics）：在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。 内源化学物：机体内已经存在的和代谢过程中形成的产物或中间产物。 二、毒性与毒效应 反应停对人类有明显的致畸作用，但对猴、大鼠和小鼠则无此作用。 脑是甲基汞的靶器官，肾是镉的靶器官。 先天性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者，易发生溶血性贫血。 化学物出现选择毒性的原因 1、物种和细胞学差异 如细菌有细胞壁，而人体细胞没有细胞壁，利用这些差异研制出来的各种抗菌药物，可以杀死致病菌而对人体细胞无害。 2、不同生物或组织器官生物转化过程的差异 如细菌不能直接吸收叶酸，而是利用对氨基苯甲酸、谷氨酸和蝶啶来合成叶酸。而磺胺类药物在分子结构上类似于对氨基苯甲酸，可以竞争性拮抗对氨基苯甲酸参与叶酸的合成，故对细菌有选择毒性。 哺乳动物能从食物中直接吸收叶酸，故磺胺药对人体细胞无害。 毒效应（toxic effect） 指化学物对机体健康引起的有害作用。 毒性和毒效应的区别 毒性是化学物本身所固有的、不变的生物学性质，取决于物质的化学结构，毒性是无法改变的。 毒效应是化学物毒性在某些条件下损害机体健康的表现，改变条件就可能影响毒效应。 中毒（poisoning） 中毒是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。 外源化学物进入机体，部分原型或代谢产物对靶器官发挥损害作用，同时机体自身还有一系列的抗损害作用。 当外源化学物损害作用的强度超过机体的抗损害作用时，机体就可能出现一系列的中毒症状和体征，甚至导致死亡。 外源化学物在机体内可以引起一定的生物学效应，包括损害作用与非损害作用。其中损害作用是外源化学物毒性的具体表现，也是毒理学的主要研究内容。 需要注意的是，正如在健康和疾病之间没有一个决然的分界，还存在亚健康状态和亚疾病状态一样，有时也难以判断化学物引起的到底是损害作用还是非损害作用。 四、毒效应谱 毒效应谱（Spectrum of toxic effects） 指机体接触外源化学物后，取决于化学物的性质和作用强度，引起多种变化，随着剂量的增加可表现为： 机体对外源化学物的负荷（化学物和或其代谢物在体内的量及分布）增加； 意义不明的生理和生化改变； 亚临床改变； 临床中毒； 甚至死亡； 毒效应谱还包括致突变、致癌和致畸胎作用。 五、毒性作用及其分类 效应生物学标志包括： 早期效应生物学标志：反映的是化学物质与组织细胞作用后，在分子水平产生的改变。 如DNA损伤、癌基因活化和抑癌基因失活、代谢活化酶的诱导和代谢解毒酶的抑制、特殊蛋白质形成及抗氧化能力降低等。 结构和功能改变效应生物学标志：反映的是化学物质造成的组织器官功能失调或形态学改变。 如谷丙转氨酶活力增高表示有肝脏损伤，?-氨基-?-酮戊酸脱水酶 (ALAD) 受抑制表示血红素合成障碍。 疾病效应生物学标志：反映的是化学物质导致机体出现的亚临床或临床表现，常用于疾病的筛选与诊断。 如成人血清甲胎蛋白的出现常与肝脏肿瘤有关，心肌梗死患者表现为血清谷草转氨酶的活性增高。 化学物对机体损害作用的性质和强度，直接取决于其在靶器官中的剂量，但很难准确测量出靶剂量。一般而言，实际接触的剂量越大，靶器官内的剂量也越大，故常以暴露剂量来衡量。 表示剂量的单位： 单位体重接触的外源化学物的量， mg/kg体重； 单位体表面积接触的外源化学物的量，mg/m2; 环境中的浓度，mg/m3或mg/L 。 暴露特征 暴露特征是决定外源化学物对机体损害作用的另一个重要因素，它包括： 暴露途径 暴露期限 暴露频率 烟（fume，smoke）：为悬浮于空气中的烟状微粒，其直径小于0.1?m，多为某些金属熔化时产生蒸气在空气中氧化凝聚而成。如熔化锌时放出的锌蒸气经氧化而成的氧化锌烟尘，熔化镉时放出的镉蒸气经氧化而成的氧化镉烟尘等。 粉尘（dust）：为飘浮于空气中的固体粒子，其直径大于0.1?m ，大多在机械粉碎、辗磨固体物质时形成，也可在混合、筛分、运输粉状物体时产生。如制造铅丹颜料时的铅尘，辗磨锰矿石时产生的锰尘等。 反应（response） 反应是质反应（quantal response），指暴露于某外源化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占的比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、患病率、肿瘤发生率等。 其观察结果属于计数资料，不能以具体的数值表示，只能以“有或无”、“阴性或阳性”、“正常或异常”、“死亡或存活” 等来表示。 剂量-反应关系曲线的形式 半数耐受限量（median tolerance limit，TLm） TLm是环境毒理学中常用的指标，表示一种化学物对某种水生生物的急性毒性，即指一群水生