第四章--肝毒性讲课.ppt

（二）脂肪肝（fatty liver） 概念 脂质积聚含量超过总重量5％的肝脏 特点 肝急性中毒的常见反应； 可逆； 不引起肝细胞坏死 分类 大泡脂肪变性：如乙醇等 微泡脂肪变性：如四环素、 丙戊酸钠等 导致脂肪在细胞中积聚的原因 1）脂蛋白合成抑制：嘌呤霉素 2）甘油三酯与脂蛋白结合降低：四氯化碳 3）极低密度脂蛋白转运受干扰：四环素 4）脂质氧化损害：四氯化碳 5）脂肪酸合成增加:如乙醇 脂肪变性部位 与药物引起坏死相似 磷脂变性 如胺碘酮、对氯苯丁胺等 （三）胆汁淤积（cholestasis） 概念： 胆汁生成量下降或胆汁中某一溶质分泌障碍。 生化特征： 某些正常情况下在胆汁中浓缩的化合物（尤其是胆盐和胆红素）的血清含量升高。 原因： 胆管系统完整性受损；胆汁形成与分泌障碍 6种机制： 摄取抑制、转胞吞作用减弱、分泌障碍、胆小管收缩性下降、细胞连接渗漏、近胆小管区有毒物质富集 药物： 如氯丙嗪、雌激素、阿米替林、氨苄西林、巴比妥类、卡马西平等 （四）血管损伤 肝静脉闭塞病变：双苄基异喹啉类生物碱、达卡巴嗪、口服避孕药 肝紫癜：同化激素 （五）肝硬化 概念: 慢性肝损伤晚期，纤维组织逐渐增多，肝脏微循环变形引起细胞缺氧并重建，最终肝脏结构由纤维组织壁包绕互连成为重建肝细胞结节。 有害因素： 长期饮酒；含砷的药物和甲氨蝶呤；甲基多巴、呋喃妥因、异烟肼、双氯芬酸（慢性活动性肝炎，如不及时停药，也可导致肝硬化） （六）肿瘤 有害因素： 亚硝酸盐、合成抗氧化剂、药酶诱导剂如苯巴比妥等 药物对肝细胞内细胞器的主要靶点： 肝损伤的有关机制 细胞器和结构 功能 影响药物 线粒体 影响ATP合成、胞内钙环境稳定 核苷类似物、可卡因、四氯化碳 质膜 维持胞浆和外环境间的离子平衡 乙醇 内质网 参与蛋白和磷酯合成、维持钙离子平衡，药物转化关键部位 乙酰氨基酚、可卡因、四氯化碳 细胞核 含遗传物质、细胞关键功能 亚硝胺、烷化剂、黄曲霉素B、半乳糖胺 溶酶体 参与常损伤和衰老细胞清除 肝细胞死亡可能的生化机制： （1）脂质过氧化： 如乙醇、四氯化碳、可卡因 （2）不可逆地与大分子结合： 如对乙酰氨基酚、可卡因 细胞色素P450将其活化为N-乙酰-对苯醌（NAPOI），后者可耗竭谷胱甘肽或与肝蛋白结合，最终导致肝细胞死亡。 对乙酰氨基酚的肝毒性机制 （3）钙内环境平衡失调 （4）免疫反应： 如氟烷、二氯芬酸； 反复接触毒物（通常是药物）形成了药物-蛋白质加合物 经乙酰基转移酶代谢为乙酰异烟肼 生物膜脂质过氧化 损害线粒体膜上的Ca2+-ATP酶 经CYP450催化生成活性中间体 与肝细胞蛋白质、核酸等大分子结合 与谷光苷肽结合 利福平与其合用毒性增加的原因： 乙酰基供体 诱导肝药酶活性 异烟肼的肝毒性机制 （一）血液试验 1.血清白蛋白 2.凝血酶原时间 3.血清胆红素 4.血清肝脏酶测定 （二）肝脏排泄功能检测 1.染料廓清试验 2.药物廓清试验 （三）病理学检测 三、肝损伤评价 （四）肝脏化学组成改变的检测 1.脂质成分测定 2.葡萄糖-6-磷酸酶活性测定 3.肝纤维化测定 4.脂质过氧化产物 5.肝毒物及其代谢产物的形成与大分子共价结合 （五）体外评价试验 肝脏毒性的血清酶指标 酶 英文缩写 意义 丙氨酸氨基转移酶 ALT 主要存在于肝脏，升高主要反映肝细胞损伤 天冬氨酸氨基转移酶 AST 对肝脏特异性相对小，升高主要反映肝细胞损伤 碱性磷酸激酶 ALP 升高主要反映胆汁淤积等损伤 γ-谷氨酰转肽酶 GGLP 升高主要反映胆汁淤积等损伤 肝损伤也升高 5’-核苷酸酶 5’ ND 升高主要反映胆汁淤积等损伤 山梨醇脱氢酶 SDH 对肝脏具有高度特异性，升高主要反映肝细胞损伤 鸟氨酸氨甲基转移酶 OCT 对肝脏具有高度特异性，升高主要反映肝细胞损伤 一、肝脏损伤的生理学与形态学 肝小叶和肝腺泡 二、肝损伤的类型 肝细胞死亡（凋亡）；脂肪肝；胆汁淤积；胆道损害；肝硬化；血管损伤；肿瘤等 肝细胞死亡的生化机制（对乙酰氨基酚的肝毒性机制） 三、肝损伤的评价 血清酶指标（ALT/AST/ALP/GGTP） 本章小结 一类能溶于水中、仅在高盐浓度下才能沉淀的蛋白质。通常指血清清蛋白，主要功能是调节血液胶体渗透压。 胆红素是红细胞中的血色素所制造的色素，红细胞有固定的寿命，每日都会有所毁坏。此时，血色素会分解成为正铁血红素(haem)和血红素。然后正铁血红素依酶的作用会变成胆红素，而血红素则会重新制成组织蛋白。 　　如此制造的间接胆红素称为蛋白结合胆红素，间接胆红素又在肝脏依酶作用变成直接胆红素(饱含胆红素)，而从胆道排泄。 当肝细胞有异常时会引起直接型、中间型高胆红素血症，