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利用“融合-提炼方法”提取肿瘤信息基因 云南大学 杨晓洁、赵留明、田丰 摘要：本文基于2010年9月全国研究生数学建模竞赛A题附带的关于“22个正常人和40个结肠癌患者在2000个基因片段上的基因表达数据”，紧扣“肿瘤信息基因提取”这一主题，提出了一种“融合-提炼方法”，从数目庞大的基因中提炼出3个最显著的“信息基因”用于肿瘤的识别，并从统计假设检验和对真实样本数据的样本类别判定的角度，证明了该方法的有效性和科学性。具体说来，该方法从三个角度切入问题，逐层筛选，目标直指“搜索在正常人和结肠癌患者中表达水平差异较大的信息基因”。首先，从基因与样本类别的相关性角度出发，采用单因子多变量方差分析法进行基因的重要性分析，剔除了那些对样本类别的决定没有贡献的基因。其次，从相似性角度出发，首次引入模糊数学中的算术平均贴近度，来衡量某个基因在正常人和结肠癌患者中表达水平的接近程度，在上一步的基础上剔除了接近程度很高的基因。值得注意的是，在这一部分的方法细节上，一方面创造性地构造出适合于本文研究问题的隶属度函数，并论证了该函数的合理性；另一方面通过“训练集轮换”的模拟研究方法证明了用算术平均贴近度提取重要基因的稳定性，即从经验上证明了该方法对于样本的替换并不敏感。再次，从因果关系的角度出发，又在上一步的基础上采用Logistic 回归分类模型提炼出与肿瘤识别有关的最显著的“信息基因”。鉴于该方法具有综合性和多样性，并层层推进，本文命名这一提取“信息基因”的过程为“融合-提炼方法”。最后，本文采用logistic回归方程分类预测法和Fisher线性判别准则来评价所提取的3个“信息基因”对于肿瘤的识别效果，两种方法均具有较高的正确识别率且识别结果大致相同，一方面说明所提取的3个“信息基因”对于不同性质的样本分类方法具有相当的稳定性和普适性；另一方面，两种方法在进行样本分类时两相校正，所得结论也较为可靠。 关键字：肿瘤信息基因提取 融合-提炼方法 单因子多变量方法差分析 算术平均贴近度Logistic 回归 Fisher线性判别准则 目 录 1. 问题的提出 1 1.1 研究背景 1 1.2 研究现状 1 1.3 本文的研究思路 2 2. 数据描述 3 2.1 数据来源 3 2.2 数据整理 3 2.3 建模数据的说明 4 3. 模型的假设 5 4. 基因的重要性分析模型 5 4.1 变量重要性分析的一般方法 5 4.2 基因的重要性分析模型 5 4.3 基因的重要性分析结果 5 5. 算术平均贴近度筛选模型 6 5.1 算术平均贴近度简介 6 5.1.1 模糊子集与隶属度函数 6 5.1.2 算术平均贴近度 7 5.2 本文自定义的隶属度函数 8 5.2.1 基因特性的分类 8 5.2.2 自定义的隶属度函数 8 5.3 算术平均贴近度的计算 12 5.4 利用算术平均贴近度计算值剔除无关基因 13 6. Logistic回归分类模型 13 6.1 Logistic回归模型的建立 14 6.1.1 Logistic回归模型的估计及检验 14 6.1.2 Logistic回归模型提练的“信息基因”的重要程度分析 16 6.2 Logistic回归模型的分类效果 16 7. “信息基因”的平均差异性的假设检验 17 8. Fisher判别准则的识别效果 19 Fisher判别准则分类效果 20 9. “融合-提炼方法”的评价 21 9.1 “融合-提炼方法”的优点 21 9.2 “融合-提炼方法”的缺点 21 参考文献 22 附录 23 附录一 matlab程序 23 问题的提出 1.1 研究背景 随着大规模基因表达谱技术（譬如DNA微阵列技术）的发展，人体一些组织的基因表达的正常范围已经被获悉，这就使得与之相应的某些疾病（主要是肿瘤）的基因表达分布图有了参考的依据。如果可以利用基因表达分布图准确地进行肿瘤的识别，将对诊断和治疗肿瘤都具有深远意义。 由于每一种肿瘤都有其基因的特征表达谱，从DNA芯片所测量的成千上万个基因中，找出决定样本类别（即属于正常人还是结肠癌患者）的一组基因“标签”,可称为“信息基因”（informative genes 通常情况下，在基因表达谱中,一些基因的表达水平在所有样本中都非常接近。例如，不少基因在急性白血病亚型（ALL,AML）两个类别中的分布无论其均值还是方差均无明显差别,可以认为这些基因与样本类别无关,没有对样本类型的判别提供有用信息,反而增加“信息基因”搜索的难度。因此,要挑选一组能决定样本来别的“信息基因”，首先必须对“无关基因”进行剔除，进而缩小搜索肿瘤基因的范围。 1.2 研究现状 1999 年《Science》发表了Golub等针对急性