Aβ损伤对大鼠脑内神经甾体合成代谢的影响和孕酮保护作用和机制研究.pdf

附图……………………………………………………………………69 附表……………………………………………………………………………………·73 讨论………………………………………………………………………………………·76 小结………………………………………………………………………………………·77 参考文献………………………………………………………………78 第四部分孕酮对Ap所致原代培养海马神经元损伤的保护作用 前言………………………………………………I翮菁 ……………………………………………… U………………………………．83………………………………”83 材料与方法………………………………………………………………84 结果………………………………………………………………………………………·86 附图………………………………………………………………………87 讨论………………………………………………………………………………………．90 小结………………………………………………………………………………………．91 参考文献………………………………………………………………．91 结论………………………………………………………………………………………………94 综述………………………………………………………………………………………………95 致谢……………………………………………………………………………………………．．127 个人简历………………………………………………………………………．128 中文摘要 AB损伤对大鼠脑内神经甾体合成代谢的影响及孕酮 保护作用及机制研究 摘 要 阿尔茨海默病(Alzhelmer’sdisease，AD)又称老年痴呆症，是老年 期痴呆症最常见的类型。AD临床表现为进行性记忆障碍，认知功能损伤， 以及日常生活能力减退，同时可伴有幻觉、妄想、行为紊乱、人格异常等 多种精神症状和行为障碍。AD常发生于65岁以上的老年人，发病率随 年龄增长而迅速增加。据世界卫生组织统计，目前全球以AD为主的痴呆 症患者约有3560万，并以每年770万的速度递增；预计到2050年，每 85人中将有1人罹患此病。因此，对AD进行有效的预防和治疗不仅为 医学界所重视，同时也倍受全社会的关注。AD典型病理改变为细胞外D． 淀粉样蛋白(p．amyloid，Ap)过度沉积形成老年斑(senileplaque，SP)， 胞内Tau蛋白过度磷酸化形成神经纤维缠结(neurofibrillarytangles，NFT)， 以及弥漫性神经元变性、缺失和全脑萎缩。在AD病例中，家族遗传性病 例约占5％，其他绝大部分散发病例的致病机理尚不明确。研究认为，AD 等有关。其中，AD作为AD发病始动因子的观点得到广泛认可，即：淀 粉样蛋白斑块的主要成分Ap在AD发生过程中发挥至关重要的作用。Ap 是淀粉样蛋白前体蛋白(amyloidprecursor 下，AD为可溶解状态，不具有毒性；而在病理状态下，Ap聚集形成寡聚 体、多聚体、原纤维，迸一步沉积形成斑块，产生损伤作用。Ap产生损 伤作用的机制包括：引起氧化应激，引发炎症反应，诱导细胞凋亡等。胞 外Ap过量生成、过度沉积是邻近胶质细胞过度活化，神经元死亡，进而 导致AD临床症状的主要原因。因此，减轻Ap的损伤作用是治疗AD的 策略之一。 物的总称，可由神经元或胶质细胞在中枢神经系统合成，也可由外周腺体 合成后通过血脑屏障进入中枢神经系统，神经甾体在脑组织中的含量高于 中文摘要 外周血中的含量。神经胶质细胞和神经元合成的神经甾体主要包括：孕烯 sulfate， 酸酯(dehydroepiandrosterone E2)等。研究显示，神经甾体具有镇静催眠、抗惊厥、抗焦虑、抗精神分 裂症、改善学习记忆，以及神经保护等作用，在中枢神经系统功能调节中 发挥广泛作用。研究显示，神经甾体的表达调控改变与包括AD在内的多 种神经退行性疾病的发生有关，AD时神经甾体含量及合成代谢酶表达发 生改变。对AD患者神经甾体水平变化的研究多为