第2章化学药物工艺路线的设计和选择资料.ppt

* 例1 己烯雌酚是人工合成的非甾体雌激素物质，主要用于卵巢功能 不全或垂体功能异常引起的各种疾病。己烯雌酚分子的结构简式 如图所示现以对甲氧基苯为原料设计己烯雌酚的合成路线 （要求写出逆合成分析过程） 逆合成分析： 合成路线设计 杜冷丁（Dolantin），即盐酸哌替啶，是一种临床应用的合成镇痛药， 为白色结晶性粉末，味微苦，无臭。1939年由赫希斯特研发的，专门 用于伤口止痛。它的化学结构式为下图。试对镇痛药杜冷丁作切断分析， 并设计合成路线。 例2 逆合成分析： 合成路线设计 合成中常常在芳环上先引入一个基团，使某一位置或活化、或钝化、或占据一定的位置以增加反应的选择性，反应完毕后再将该基团除去。 导向基的引入 什么是导向基？ 为了说明问题我们不妨从具体的实例谈起。例如设计下列化合物的合成路线 根据我们所学的知识，我们会想到氨基，它是一个强的邻、对位定位基，因此可以作如下引入 如下去掉： 合成： 但并非任何基团都能在合成过程中起到导向基的作用，要起到这种作用必须满足下列条件：1.容易引入；2.容易脱掉 主要有三种：活化导向，钝化导向，封闭定位导向 导向基团 1.活化导向 例1： 合成苄基丙酮 分析： 若直接采用上述方法合成会得到下列化合物 合 成： 脱除活化基团 例2：设计下列化合物的合成路线 分析： 合成： 例3. 设计合成3-叔丁基环戊烯-2-酮-1： 分析： 需要活化一个甲基 合成： 2.钝化导向 活化能够导向，钝化能不能导向呢？ 例1 设计对溴苯胺的合成 把-NH2转化成-NHCOCH3, 钝化苯环，实现一溴代 例2. 从甲苯合成间溴甲苯 HNO3 H2SO4 Fe/HCl (CH3CO)2O Br2 Fe H2O/HO- NaNO2 HCl H3PO2 H2O 乙酰基氨基起钝化作用 3.利用封闭特定位置进行导向 利用特定位置加以封闭，即引入封闭剂（阻塞基） 例1 设计对-硝基苯胺的合成路线 合成： 如： 例：设计邻氯甲苯的合成路线 例：设计邻-二氯苯酚的合成路线 例 合成以下化合物 分析： 控制间苯二酚一溴代很困难。 先引入一个羧基，封闭一个反应部位，同时降低芳环的电子云密度，降低反应活性。 合 成： 例3合成下列化合物 分析： 以甲苯为原料先合成2,6二氯甲苯，再合成2,6二氯苯甲醛 合成方法之一（叔丁基定位导向）： 合成方法之二（封闭3,5位）： α-C上加上2个H，β-C上变为羰基。 β-羟基醛或酮易于脱水生成α,β-不饱和醛或酮，这种易于脱水的特性，是与β-羟基醛或酮分子中α-H原子具有活泼性，以及脱水后形成π-π共轭体系密切相关，因此对于α,β-不饱和羰基化合物可以如此切断，切断α,β-不饱和键。可用以下通式表示： 又如： （2）1,3-二羰基化合物的拆分 切割位置的选择是关键　 a b 1,3-二羰基化合物的制备，通常是用克莱森（Claisen） 缩合反应。根据该缩合反应的特点，可以做如下切断。 酯分子内缩合叫狄克曼（Dieckmann）环化。 a b 不同酯间的缩合产物同样能够用切断法对分子简化， 例如： a路线行不通，是因为芳基卤化物进行亲核取代反应， 需要特殊的条件。 又如，天然白屈菜酸，最初是从草本植物白屈菜中 分离出来的，我们可以如下切分： 其合成如下：丙酮一般不与草酸缩合，但却可以与它的二 乙酯发生克莱森缩合。 （3）1,5-二羰基化合物的拆分 Michael缩合，也称Michael反应，是合成1,5-二羰基化合物的重要反应，是含有活泼氢化合物在α,β-不饱和羰基化合物上的共轭加成反应，可用通式表示： 例如 从缩合前后分子结构的变化可以看出，1,5-二羰基化合物 可以在两个不同的部位切断 这样对1,5-二羰基化合物就有通常的切断方法了。 但是，有时候两种切断中只有一种是可能的，例如， 合成下面的物质 从拆分结果看，a路线是合理的，因为①它给出一个稳定的负离子；②两种原料都可以方便地用以前介绍过的方法制备。 例如：合成5,5-二甲基-1,3-环己二酮 切断： 合成： 又如合成 切断 合成 合成1,4-二苯基-2,6-二氧代哌啶-3-羧酸乙酯 切断 合成 合成下列化合物 按照前面介绍的方法，此化合物似乎可以用如下切断方式 进行合成： 但是，当使用环己酮与溴乙酸乙酯在甲醇钠存在下作用时，会发生Darzens反应得到α,β-环氧酸酯。 这是因为溴乙酸乙酯分子中α-碳上的氢具有较环己酮α-碳 上的氢更强的酸性，故被甲氧负离子作用成为溴乙酸乙酯 负离子，它作为亲核试剂进攻环己酮上的羰基的C原子。 因此我们必须采用某些方法使得酮在起始的缩合反应中 扮演亲核试剂