第01讲-药物设计学绪论.pptVIP

Drug Discovery Development Techology is impacting this process * * * * * * * * * 组合合成的主要目的是构建结构多样性的化合物库，其合成策略不同于传统的合成理念。其中混合均分法和平行合成法是最重要的两种合成策略。混合-均分法是把反应条件相同的不同底物合并到同一反应容器中进行相同的反应，这就提供了一个在非常少的反应步骤内合成大量化合物的机会，它能通过最简单的合成路线构建大型的化合物库，并且能够有效地使用试剂。这个图给出了混合均分法的原理。一般来说，采用比较多的组合化学合成方法是固相合成法。在固相合成法中，都需要一个固相载体。 * * * * * * 计算机辅助药物设计 基于受体的药物设计方法 * ~2千万 有机分子 ~7000 药物 ~500 靶标 1000 靶标 20~30k 药物? 先导化合物的宝藏 为什么需要虚拟筛选? * T. N. Doman, et al., J. Med. Chem., 2002, 45: 2213-21 虚拟筛选与 高通量筛选对比 Doman等以II型糖尿病的靶点——蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）抑制剂的发现为例，比较了高通量筛选和虚拟筛选方法，其结果列于表。从中可以看到，经过虚拟筛选后再进行生物学测试，其“命中率”比随机的高通量筛选提高了1,700倍。 * IBM 10亿美元 280.6万亿次/秒浮点运算的 “蓝色基因”超级计算机 专门用于深入研究蛋白质的结构和功能关系、寻找疾病的成因和可能的疗法、研制新药和阐明细菌及病毒的抗药性等。 * 计算机辅助药物设计 生物信息学 化学信息学 高性能计算 分子生物学 结构生物学 计算机辅助药物设计 生物信息学 化学信息学 高性能计算 分子生物学 结构生物学 * 药物设计学促进药物研究进程 药物设计学的诞生从根本上改变了过去药物研究盲目性高、命中率低的历史，大大降低了药物开发的成本，促进药物发现进程。 * 计算机辅助药物设计（CADD） 据统计, 由于药物分子设计技术的广泛应用，新药研发的周期缩短了0.9年，直接研发费用降低了1.3亿美元。应用理论方法设计并最终进入临床研究的化合物已有40余个，并有若干成功上市的案例。 * 计算机辅助药物设计成功的例子 HIV蛋白酶和抑制剂的结合模式 计算机辅助药物设计第一个成功的例子 * “万络” 风波： 事因： 2004年8月25日，FDA药物安全部在第20届药物流行病学和治疗风险处理国际会议上，公布了一个惊人的研究结果：大剂量服用万络者患心肌梗塞和心脏猝死的危险增加3倍。 9月上旬，Merck对这一研究结果进行了强烈抗议。默克认为，这项研究的方法不科学，采取了回顾性分析方法，而非世界公认的严谨的随机双盲临床试验。 * 失败的教训 结果： 但最终Merck还是很无奈地于2004年9月30日将作为 “重磅炸弹”来到世上的Rofecoxib从全球市场上撒出。它的退出当然也会引起轩然大波。宣布消息的当天Merck股价随即应声大跌，重挫逾25%。万络事件使Merck痛失25亿美元市场，全球裁员5100人，并面临一场严重的信任危机。标准普尔公司因此将Merck信用等级从AAA级下调到AA- 级，并称今后两年Merck的损失将超过75亿美元，相当于年销售总额的1/3。几十年来，Merck是道·琼斯工业指数中唯一一家没有经营污点的制药公司，被视为领导和权威的偶像，16次获得《财富》杂志“美国十大最受推崇公司”称号。 * 影响： 接踵而至的是，这一事件引发了选择性COX-2抑制剂的多米诺骨牌效应，随后不久，2005年4月7日，Pfizer也迫于无奈将该公司销售正旺的王牌药物 Valdecoxib撤出市场，同时，FDA又要求Pfizer在 Celecoxib的包装盒上重新加印黑框警告，以提醒购买者这种药物潜在诱发心脏病的风险。 更为雪上加霜的是，FDA认为“心血管风险”是NSAIDs的“类效应” 。为此，FDA要求布洛芬、萘普生等其他18种非甾体抗炎镇痛药的生产公司使用新的产品说明更加强调，说明该类药品有影响心脏健康和引发可致命胃肠出血的副作用。但该类传统药物阿司匹林不在此令范围之内。 * * 现代药物设计的基本原理 * 锁钥原理 药物设计中最基本的原理是“锁钥原理”（ Emil Fischer，1894年），即药物在体内与特定的靶标作用，并引起靶标分子的结构和功能的变化 * * 药物设计学主要授课内容 药物设计的生命科学基础； 基于结构的药物设计； 基于代谢原理的药物设计； 基于生物电子等排原理的药物设计； 药物研发实例分析。 * 药物设计的生命科学基础 药物作用的生物靶点 药物与靶点相互作用理论 药物与靶