细胞凋亡与心力衰教程.ppt

细胞凋亡与心力衰竭 2013级教改班 万叙 1310150355 一、细胞凋亡 二、心肌细胞凋亡与心力衰竭 三、心肌细胞凋亡与心力衰竭治疗 目录 四、结语 一、细胞凋亡 1、细胞凋亡的概念 1972年Kerr等人首先提出了一个不同于传统坏死的细胞死亡新概念—— 细胞凋亡（apoptosis） 。 细胞凋亡是由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致细胞死亡过程，又称程序性细胞死亡（programmed cell death ,PCD）。 形态学变化：染色质固缩边集、DNA片段化、胞质浓缩、胞膜皱缩并发泡形成凋亡小体，生化上表现为DNA梯形条带。 凋亡细胞中提取的DNA在琼脂糖凝胶电泳中呈阶梯状DNA图谱(DNA ladder) 2、细胞凋亡的通路 3、细胞凋亡的相关调控因子 （1）Fas/FasL Fas是属于肿瘤坏死因子受体（tumor necrosis factor receptor,TNFR）/神经生长因子受体（NGFR）超家族的细胞表面分子。 配体FasL与死亡受体Fas结合后将导致携带Fas的细胞凋亡。 (2) Bcl-2家族蛋白 目前已知Bcl-2基因有10余种，包括抑制凋亡基因或促进凋亡基因。 抗凋亡蛋白： Bc1-2 蛋白， 促凋亡蛋白：Bax 蛋白， 促凋亡和抗凋亡蛋白在Bc1-2 家族中共存，提示二者的相对浓度是凋亡调控中的“变阻器”。 （3）P53基因 P53基因是人类肿瘤有关基因中突变频率最高的基因。在依赖P53蛋白的细胞凋亡中，P53基因是通过调节Bc1-2和Bax基因的表达来影响细胞凋亡的。P53蛋白能特异地抑制Bc1-2的表达，相反对Bax的表达则有明显的促进作用。研究表明，P53蛋白是Bax基因的直接的转录活化因子。 （4）细胞因子 肿瘤坏死因子（TNF-）、白介素-1（ IL-1）、白介素-6(IL-6)、干扰素（INF-）、转化生长因子（TGF-)、表皮生长因子（EGF)、AngⅡ、ATⅡ等。 TNF-具有负性肌力的作用，促进细胞的发生，还可参与心室重塑，作为判断心衰疾病的成都和预后的指标。 Krown等发现TNF-是一强大的细胞凋亡诱导剂，可诱导体外培养的成年鼠心悸细胞凋亡；Bing等在研究压力负荷过重导致心衰时发现血液中一些细胞因子的升高导致了心肌细胞的凋亡。 （5）细胞色素 C 细胞色素C是线粒体释放的最重要的促凋亡因子之一。 缺氧可导致心肌细胞线粒体细胞色素C大量释放入胞质中，caspase-9表达增高并进一步导致caspase-3激活，引发凋亡。 二、心肌细胞凋亡与心力衰竭 1、心肌细胞凋亡是心衰前兆 诱发心肌细胞凋亡的原因已证实的有： （1）压力负荷导致的机械压力 （2）炎症反应 （3）缺氧 （4）急性心肌缺血 （5）缺血再灌注 （6）氧自由基 （7）细胞内钙离子超负荷等。 心梗后，在梗死区域由于缺血或缺血再灌注可造成心肌细胞凋亡，而在非缺血区域由于受体或神经内分泌作用亦存在心肌细胞凋亡。心梗后的心肌细胞凋亡，不但使心肌功能进一步丧失，而且加重心室重塑，造成血流动力学的恶化并导致的临床症状出现，最终导致严重的心力衰竭。 2、心肌细胞凋亡在心衰发生发展过程中的作用 2.1 心梗后心肌细胞凋亡与心室重塑 大范围的心肌梗死会引起以心室扩张和心功能减退为特征的心室重塑，最终导致严重的慢性心力衰竭。人类尸检研究和动物实验研究都分别表明，急性心梗后的数月时间内梗死灶的周围以及较远区域的心肌细胞的凋亡率会持续性的增高 ，梗死灶周围区域细胞的不断丢失与梗死的室壁的持续变薄，心脏的扩大以及心衰症状出现密切相关。 2.2 心肌细胞凋亡促进心衰的发展 心肌细胞凋亡成为代偿性心肌肥厚转向心力衰竭的关键因素 ，心肌细胞减少使心肌整体收缩力下降，心室重塑更加明显，心肌收缩力不能发挥其应有的射血效应，形成恶性循环，最终导致不可逆转的终末阶段——心力衰竭。 三、心肌细胞凋亡与心力衰竭治疗 缺血再灌注、后负荷增加引起的心肌肥厚和心肌梗死后的心室重构，均与心肌细胞凋亡有关。目前对这些疾病的有效治疗已经起到抑制凋亡作用，如慢性心衰和缺血性心脏病病人的β阻滞剂的有效使用抵消了高儿茶酚胺的促凋亡作用；卡维地洛抑制缺血再灌注引起的心肌细胞凋亡；血管紧张素转化酶抑制剂也可保护心脏，抑制血管紧张素II引起的凋亡。 鉴于心肌细胞凋亡是心力衰竭发生和发展的一个重要的病理基础，因此阻断心肌细胞凋亡的信号转导通路