2.4DNA的突变及损伤修复课程.ppt

2.6 DNA的突变及损伤修复 1 DNA的突变 2 DNA的损伤修复 1、DNA的突变 1.1 突变的具体表现 1、碱基对的置换（substitution） 转换(Transition)： 最普通的一种点突变，指一种嘧啶被另一种嘧啶代替，一种嘌呤被另一种嘌呤代替。使GC对被AT对替换，或者相反。 颠换(Transversion)： 另一种不常见的点突变，嘌呤被嘧啶代替或者相反，因此AT对变成了TA、GC对。 2、移码突变（frameshift mutation） 由碱基的缺失或插入造成。 DNA突变的类型 1.2 突变产生的原因 两个概念： 自发突变（spontaneous mutation)：由于正常的细胞活动，或细胞与环境的随机相互作用，这些过程所引起的生物DNA序列的改变。 诱发突变（induced mutation): 特定的化学或物理因素引起的DNA序列改变。 Note: 所有突变都包含DNA序列的改变； （一）DNA分子的自发性损伤 1、DNA复制中的错误 以DNA为模板按硷基配对进行DNA复制是一个严格而精确的事件，但也不是完全不发生错误的。 2、DNA的自发性化学变化 生物体内DNA分子可以由于各种原因发生变化，至少有：① 碱基的异构互变； ②碱基的脱氨基作用； ③脱嘌呤与脱嘧啶； ④碱基修饰与链断裂 （二）物理因素引起的DNA损伤 1、紫外线引起的DNA损伤 　 当DNA受到最易被其吸收波长（～260 nm）的紫外线照射时，主要是使同一条DNA链上相邻的嘧啶以共价键连成二聚体。 2、 电离辐射引起的DNA损伤 电离辐射损伤DNA有直接和间接的效应，直接效应是DNA直接吸收射线能量而遭损伤；间接效应是指DNA周围其他分子（主要是水分子）吸收射线能量产生具有很高反应活性的自由基进而损伤DNA。损伤包括： ①碱基变化; ②脱氧核糖变化; ③DNA链断裂; ④交联。 （三）化学因素引起的DNA损伤 1、烷化剂对DNA的损伤 　① 碱基烷基化; ② 碱基脱落; ③断链; ④ 交联 2、碱基类似物、修饰剂对DNA的损伤 如:人工可以合成一些碱基类似物用作促突变剂或抗癌药物，如5-溴尿嘧啶（5-BU）、5-氟尿嘧啶（5-FU）、2-氨基腺嘌呤（2-AP）等。 还有一些人工合成或环境中存在的化学物质能专一修饰DNA链上的碱基或通过影响DNA复制而改变碱基序列，例如亚硝酸盐能使C脱氨变成U，经过复制就可使DNA上的G-C变成A-T对。 2 DNA的损伤修复 2.1 错配修复（Mismatch repair) 　　2.2 切除修复 （excision repair) 2.2.1 碱基切除修复 （base-excision repair) 2.2.2 核苷酸切除修复（nucleotide-excision repair） DNA的损伤和切除修复 2. 3 DNA直接修复（direct repair） DNA紫外线损伤的光复合酶修复 2. 4 重组修复（Recombination repair） 又被称为“复制后修复”，它发生在复制之后。机体细胞对在复制起始时沿未修复的DNA损伤部位可以先复制再修复，即先跳过该损伤部位，在新合成链中留下一个对应于损伤序列的缺口，该缺口由DNA重组来修复。即从同源DNA的母链上将相应核苷酸序列片段移至子链缺口处，然后用再用新合成的序列来补上母链的空缺。 DNA的重组修复 2.2.6 SOS反应诱导的修复SOS response DNA repair SOS反应：细胞DNA受到损伤或复制系统受到抑制的紧急情况下，为求得生存而出现的应急效应。 SOS修复是指DNA受到严重损伤、细胞处于危急状态时所诱导的一种DNA修复方式。 留下的错误较多，故又称为错误倾向修复（error-prone repair），使细胞有较高的突变率。 研究情况 应该说目前对真核细胞的DNA修复的反应类型、参与修复的酶类和修复机制了解还不多，但DNA损伤修复与细胞突变、寿命、衰老、肿瘤发生、辐射效应、某些毒物的作用都有密切的关系。人类遗传性疾病已发现4000多种，其中不少与DNA修复缺陷有关，例如着色性干皮病（xeroderma pigmentosum）就是第一个发现的DNA修复缺陷性遗传病，患者皮肤和眼睛对太阳光特别是紫外线十分敏感，身体暴光部位的皮肤干燥脱屑、色素沉着、容易发生溃疡、皮肤癌发病率高，常伴有神经系统障碍，智力低下等，病人的细胞对嘧啶二聚体和烷基化的清除能力降低。 * * *