带你认识全新的基因编辑技术——CRISPR-Cas9解说.doc

【重磅】基因黑客张锋！《纽约客》万字长文讲述CRISPR背后的隐秘江湖 2015-11-12 22:01:04 选自New Yorker 作者：MICHAEL SPECTER 机器之心编译出品 参与： 汪汪，孟婷，李小鱼，柒柒，Joshua，赵赛坡 《纽约客》长文记录了强大的基因编辑工具CRISPR，并讲述了华人生物学家张锋，以及基因编辑技术的历史、科学、专利争议和伦理纷争等不为人知的故事。非常值得一读。 34岁的张锋是哈佛-麻省理工布罗德研究所（Broad Institute of Harvard and M.I.T）最年轻的核心成员，也是成就最大的人之一。1999年，张锋还在得梅因市上高中时，就已经找到了一个能够防止逆转录病毒（如HIV）感染人体的结构蛋白。这个蛋白让他赢得了英特尔科学奖（Intel Science Talent Search）的三等奖，并获得5.5万美金的奖励。他用这笔钱作为学费，完成了哈佛大学的学业。在哈佛，他学习了化学和物理学。2009年，他从斯坦福大学获得博士学位时，已经转换了方向，帮助创立了光遗传学（机器之心曾编译过《纽约客》对光遗传学的万字介绍，其中也有相当篇幅提到张锋的工作，点击此处可查看），这是一个强大的新学科，允许科学家用光来研究单个神经元的行为。 CRISPR强大的基因编辑能力将为医疗行业开启一扇全新的大门。图/Todd St. John 张锋决定成为一名生物工程师，想要创造出修复破损基因的工具，而这些破损的基因正是导致人类诸多棘手疾病的罪魁祸首。接下来的一年，他作为学者学会（Society of Fellows）的一员，回到了哈佛大学，成为了首位使用类转录激活因子效应物（TALE）的蛋白模块来控制哺乳动物基因的科学家。TALE可以替代转录激活因子样效应器。关于TALE，一名分子生物学家曾写道：「想象一下，假如你能操控DNA上的某个特定区域……几乎就像改错字一样简单。」接着，他总结道，尽管这种进展「有可能永远不会发生」，但是这种新技术已经是目前科学家所能做到的极致了。 29岁时，张锋受邀到哈佛布罗德研究所组建自己的实验室，那时他已经给全球数千个实验室都在使用的基因工具箱贡献了两个关键的组件。他到来的第二天，就参加了一次会议，会上有人提到在某些细菌的DNA上发现了一个被称为CRISPR序列的奇特序列。 「我当时从来没听过这个词，所以我去google了一下。」张锋说。当时我们在张锋的办公室聊天，从办公室窗户望出去能看到查尔斯河和灯塔山。张锋留着个西瓜头，方形的金属框眼镜把他的脸衬得更圆，张锋把能找到的所有论文都读了一遍，5年后，他依然惊讶于当时找到的东西。他发现，CRISPR是一串奇妙的DNA序列，能够识别出入侵的病毒，然后派出一种特殊的酶把病毒切成碎片，并用病毒剩下的残渣形成一种初级免疫系统。这段序列是一串从正反两个方向读都排列都相同的核苷酸序列，很像摩尔斯电码，一系列短线被偶然出现的点分隔开。这个系统有个拗口的名字：短回文重复序列（clustered regularly interspaced short palindromic repeats），但缩写CRISPR却很好记。 张锋 CRISPR有两个组成部分。第一个部分从本质上说是一个剪切DNA的「手术刀 」。另一个部分由RNA（基因组中传递生物信息时最常用的分子）组成，它像一个向导，指导着「手术刀」在成千上万的基因中搜寻，直到「手术刀」精确定位到它需要剪切和修复的那段核核苷酸序列。19世纪，路易·巴斯德（ Louis Pasteur）对进行了一系列微生物病理实验，从那时起，人们就清楚地知道人类等脊椎动物具有适应新威胁的能力。但是，很少有科学家意识到，单个细菌细胞也有可能采用同样的方法，抵御外来侵略。张锋听说 CRISPR的第二天便飞往佛罗里达参加一个基因学术会议。他并没有出席会议，而是在酒店里不停地用Google搜索相关信息。他说：「我就那么坐着，读了我能找到的所有关于 CRISPR的论文，我越读越兴奋。」 没过多久，张锋和其他科学家便意识到，如果大自然能把这些分子变成基因界的「全球定位系统」，那我们也同样可以。研究者很快学会了如何合成向导RNA，并对它们进行编码，以便将其运运送到每个细胞中去。一旦酶锁定匹配的DNA序列，它就能精确地剪切和粘贴核苷酸，其精确度几乎与word中的「查找替换」功能相当。张锋告诉我：「这个发现太重要了，简直令人难以置信。它开启了一系列会改变基因研究的新实验。」 有了 CRISPR，科学家就能改变、删除和替换任何动物身上的基因，包括人类。在小鼠身上，研究者已经使用这个工具修正了一些致病的基因错误，例如镰状细胞性贫血、肌肉萎缩症以及与囊性纤维化的基因缺陷。有团队用它替换掉了引发白内障的变异；还有团