15 免疫耐受.pptVIP

* 人及动物的消化系统每天都要接触大量的食物，在绝大多数情况下免疫系统对食物中的抗原处于耐受状态。口服免疫耐受是免疫系统对食物抗原进行负应答的结果。可能与粘膜免疫系统分泌抑制性细胞因子以及调节性T细胞有关 免疫耐受 免疫耐受 免疫耐受 免疫耐受 生命学院 免疫耐受 * 主要内容 第一节 免疫耐受的形成及表现 第二节 免疫耐受机制 第三节 免疫耐受与临床医学 * Immunological tolerance 对抗原特异应答的T与B细胞，在抗原刺激下，不能被激活产生特异免疫效应细胞，从而不能执行免疫应答效应的现象。 抗原特异性、可诱导性、可转移性、非遗传性 ≠免疫缺陷 ≠免疫抑制 * 第一节 免疫耐受的形成及表现 胚胎期及新生期接触抗原所导致的免疫耐受 后天接触抗原导致的免疫耐受 * 胚胎期接触抗原所致的免疫耐受 1945年，Owen报道在胚胎期接触同种异型抗原所致免疫耐受现象。 异卵双胎小牛 * 新生期接触抗原所致的免疫耐受 Medawar实验（1954） Burnet：胚胎发育期，不成熟自身免疫应答细胞接触自身抗原后，会被克隆清除，形成对自身抗原的耐受。 骨髓 骨髓 机体因素与免疫耐受 免疫系统发育成熟程度低 胚胎期或新生儿期 动物种属、品系 家兔、猴及有蹄类动物仅胚胎期可建立免疫耐受；大鼠、小鼠新生期亦可诱导耐受 成年动物免疫功能受抑制 射线照射、免疫抑制药物等 * * 抗原因素与免疫耐受 抗原剂量：低带（low-zone）及高带（high-zone）耐受。 抗原类型： ?单体分子；?聚体分子 抗原持续存在 抗原免疫途径： 口服抗原-耐受分离(split tolerance) Oral , i.v. （静脉注射） i.p. （腹腔注射） s.c. （皮下注射） 抗原表位特点： 例：鸡卵溶菌酶蛋白N端氨基酸-诱导Treg活化-耐受原表位(tolerogenic epitopes) 抗原变异 * 抗原剂量过低，不足以激活T及B细胞 低带耐受 抗原剂量过高 诱导Ts细胞活化 抑制免疫应答 高带耐受 抗原剂量与免疫耐受 * T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续时间长（数月～数年） B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原，耐受持续时间短（数周） * 第二节 免疫耐受机制 中枢耐受 central tolerance 在胚胎期及出生后T与B细胞发育过程中，遇自身抗原所形成的耐受。 外周耐受 peripheral tolerance 成熟的T及B细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生正免疫应答。 * 中枢耐受和T细胞阴性选择 * 中枢耐受缺失 胸腺及骨髓微环境基质细胞缺陷 阴性选择下降或障碍 自身免疫病 Fas及FasL基因突变，胸腺基质细胞不表达功能性Fas或FasL，易发生系统性红斑狼疮（SLE） * 外周耐受——对组织特异自身抗原 克隆清除（deletion）：TCR亲和力高或自身抗原浓度高→凋亡 免疫忽视（immunological ignorance）： TCR亲和力低或自身抗原浓度低→抗原与自身应答T细胞克隆同时存在 免疫隔离： 脑、眼的前房、胎盘等部位。 生理屏障；抑制性细胞因子 * 对组织特异性自身抗原应答的T及B细胞，在外周处于克隆无能（anergy）或克隆不活化（clonal inactivation）状态。 缺少活化的第二信号 * 外周耐受——对组织特异自身抗原 T细胞活化 T细胞无能 MHC- II MHC- II TCR TCR Co-stimulating molecules APC APC T cell T cell * 外周耐受——对组织特异自身抗原 * 抑制性T细胞（suppressor T cell） IL-10及TGF-b 细胞因子：抑制性细胞因子；细胞存活因子及生长因子等，如BAFF水平高，打破耐受。 信号转导障碍与免疫耐受 信号调控的负调控分子表达不足或缺陷，打破耐受 外周耐受——对非自身抗原 * 第三节 免疫耐受与临床医学 建立免疫耐受 打破免疫耐受 * 建立免疫耐受 口服免疫原，建立全身免疫耐受 * 建立免疫耐受 静脉注射单体抗原 移植骨髓及胸腺 转染基因 脱敏治疗 防止感染 诱导产生具有特异拮抗作用的调节性细胞，抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击。 自身抗原肽拮抗剂的使用 * 打破免疫耐受 肿瘤治疗：肿瘤抗原及免疫应答分子的使用 抗免疫抑制分子及调节性T细胞用于肿瘤免疫治疗 细胞因子及其抗体的使用 多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子。 * 思考题 免疫耐受的特点及生物学作用是什么？ 免疫耐受形成的主要机制是什么？ 免疫耐受的建立与打破如何进行？ * 嵌合体：遗传学上用以指不同遗传性状嵌合或混杂表现的个体。免疫学上的涵义则指一个机