尤利沙星制备普卢利沙星的反应选择性研究.docVIP

尤利沙星制备普卢利沙星的反应选择性研究 作者：彭锋，林丽薇，王玉平，汪岩峰 【摘要】 　　目的 优化尤利沙星与4溴甲基5甲基1，3二氧杂环戊烯2酮(DMDOBr)反应的条件，提高生成普卢利沙星的选择性。方法 考察用作缚酸剂的碱、反应温度、加料方式等因素对反应的选择性的影响。结果 有利于选择性生成普卢利沙星的因素为：二异丙胺、三乙胺gt;KHCO3K2CO3，低温gt;高温，先滴加DMDOBr和先滴加碱2种方式效果相当。结论 优化工艺可为普卢利沙星的工业化生产提供参考。 【关键词】 普卢利沙星 尤利沙星 反应选择性 Abstract:Objective To study the optimal preparation procedure of prulifloxacin from ulifloxacin. Methods Experiments were conducted to evaluated the impact of base (as acid binder), temperature and the order of feeding raw materials on the reaction selectivity.Results The positive effects for the reaction selectivity: diisopropylamine(DIPA), triethylamine(TEA)gt;KHCO3K2CO3,lower temperaturegt;higher temperature, and the effects of two ways of feeding raw materials were the same.Conclusion The optimized preparation procedure might be useful for industrial production. 　　Key words:pruliflourxacin; uliflourxacin; reaction selectivity 　　普卢利沙星(1，prulifloxacin，6氟1甲基7[4(5甲基2氧代1，3二氧杂环戊烯4基)甲基1哌嗪基]4氧代4H[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2α]喹啉3羧酸，为新型的喹诺酮类产品。该药为活性中间体尤利沙星(2，Uliflourxacin,6氟1甲基4氧代7(1哌嗪基)4H[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2α]喹啉3羧酸)的前体药，尤利沙星在体内外均表现出广谱的抗菌活性，不仅对革兰氏阴性菌和阳性菌有很好的抗菌作用，尤其是对绿脓杆菌的作用在喹诺酮类药品中是最强的,对厌氧菌、支原体、衣原体以及分枝杆菌也有较好效果。普卢利沙星通常由尤利沙星与4溴甲基5甲基1，3二氧杂环戊烯2酮(DMDOBr)缩合而成[1]，在反应中，溴化物释放出一个溴化氢分子，如果没有碱性物质存在，溴化氢分子会与未反应的尤利沙星原料结合，阻止尤利沙星与DMDOBr的反应，使反应不完全，因此常在反应中加入碱以缚住生成的溴化氢，无水碳酸钾和碳酸氢钾是最常用的缚酸剂[1,2]。 　　缚酸剂的碱性强弱对反应的选择性有很大的影响，当用碱性较强的缚酸剂如碳酸钾时，尤利沙星的哌嗪基上的氮和羧酸上的氧都带有孤对电子，可同时各对一个DMDOBr分子的溴代的正碳离子进行亲核取代，生成6氟1甲基7[4(5甲基2氧代1，3二氧杂环戊烯4基)甲基1哌嗪基]4氧代4H[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2α]喹啉3羧酸 (5甲基1，3二氧杂环戊烯2酮4基)甲基酯(化合物3)[3]，也可以进攻DMDOBr的缺电子的羰基碳发生亲核加成反应，继而开环、脱溴化氢而生成7[4((3氧代丁基1烯2氧)羰基1哌嗪基]6氟1甲基4氧代4H[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2α]喹啉3羧酸(化合物4)[4]。 　　文献[3，4]比较了KHCO3和二异丙胺、N，N二异丙基乙基胺、三丁基胺3种有机胺对反应选择性的影响，证明4种碱中以二异丙胺的效果最好。 　　本文研究碱的种类(碱性强弱)、温度和加料顺序3种因素对合成普卢利沙星选择性的影响,设定反应的条件范围：4种常用碱(K2CO3、KHCO3、三乙胺和二异丙胺)、-10 ℃～室温以及DMDOBr与碱的加料顺序，其中三乙胺作为缚酸剂和加料方式的影响未曾有文献报道。本文还定向合成化合