抗肿瘤药物Combretastatin A.doc

抗肿瘤药物Combretastatin A-4 结构修饰的研究进展 摘要：Combretastatin A4( CA-4) 为南非灌木矮柳树( Combretum caffrum) 树皮植物中分离的一种具有抗肿瘤活性的二苯乙烯类化合物，它作为一种新型微管蛋白抑制剂， 能够抑制多种肿瘤的生长和转移, 是一种很有潜力的抗癌药物，有着良好的上市前景。但是也存在着众多缺陷，比如水溶性差，反式构型没有活性等,所以，近年来围绕提高CA-4 水溶性、保持顺式构型等衍生物的设计研究成为了热点。本文就CA-4的结构改造的研究进展进行综述，其主要集中在对CA-4 中的A 环、B 环及其骨架结构的修饰改造。 关键词：抗肿瘤药物 ；Combretastatin-4 ；构效关系；结构修饰 前言 微管蛋白是抗肿瘤药物的一个主要靶点，为一种异二聚体蛋白，在细胞分裂中发挥重要作用。微管蛋白抑制剂是临床上最有效的一类抗癌药物，通过对微管的解聚或稳定作用而发挥其抗癌功效。目前，临床上应用的微管蛋白抑制剂有长春新碱、长春碱、紫杉醇、秋水仙碱等。然而，这些药物对晚期癌症患者的疗效欠佳，而且对正常组织有一定的破坏作用。Combretastatin A4( CA-4，1a) 系从南非灌木矮柳树( Combretum caffrum) 的树皮分离得到的一种顺式二苯乙烯类天然产物，上世纪70 年代末，通过美国国立癌症研究所广筛发现，由Oxigene 公司进一步临床开发。其作用靶点与秋水仙碱类似，而活性却明显优于秋水仙碱。CA-4 抑制微管蛋白聚合的IC50为( 2． 4 ± 1．4) μmol·L-1。为了能够提高它的水溶性，使其更易于体内给药，将CA-4 设计改造为磷酸二钠前药( CA-4P，1 b) ，其磷酸盐基团可在血浆中解离而释放出CA-4[1]。CA-4 和CA-4P 的结构式见图1。［1］ 佚名．抗癌药物Combretastatin A4 及其类似物［J］．药学进展，2007，31(1) : 138 － 139． 图1 CA-4 和CA-4P 的结构式 近年来，对CA-4 结构修饰以及类似物的研究开发也受到研究人员的青睐，成为抗肿瘤新药研究的热点课题之一。CA-4 结构较为简单，主要由三部分组成，即3，4，5-三甲氧苯基( A 环) 、3-羟基- 4-甲氧基苯基( B 环) 以及连接两个苯环的顺式双键。对CA4 类似物的研究主要集中在对这三个部分的结构改造，在保持CA-4 关系的基础上，对其骨架进行改造是近年来人们研究的重点，本文就近年来有关CA-4 的的有关研究进展进行综述。 1 CA-4 的抗癌机理 它的作用机制与血管生成抑制剂不同，血管生成抑制剂仅能阻止新血管的生成，而CA-4 能针对肿瘤的血管显示出特异性靶向和破坏已生成的肿瘤血管,使肿瘤得不到氧气和营养，直到肿瘤“饿死”。现有的化疗和放疗不可能轻易的杀死肿瘤核心部位的癌细胞，而CA-4 可以从内到外彻底的杀死癌细胞[2]。CA-4 结构简单，具有很高的活性而且能抑制微管聚合和有丝分裂，也是秋水仙碱(Colchicine)对微管聚合作用的竞争抑制者[3]。而且CA-4 比Colchicine 更容易与微管蛋白结合[4]。 [2] OXIGENE 公司开发出新型抗癌药Combretastatin. 药学进展, 2000;2:127. [3] C M Lin, S B Singh, P S Chu et al. Mol. Pharmacol., 1988, 34(2):200~208. [4] J Griggs, J C Metcalfe, R Hesketh. Lancet Oncol,. 2001, 2(2):82~87. CA-4和它的前药Combretastatin A-4 Phosphate(CA-4P)具有相同的作用机制，但后者对肿瘤的选择性较高[5]。因为磷酸酯酶在增殖的血管内皮细胞中的浓度比在静止的细胞中要高得多。CA-4P 显著改变新生血管内皮细胞的构象，改变毛细血管血流量，暴露血管基底膜引起广泛的出血和凝血，对处于分裂状态的内皮细胞具有强烈的细胞毒和抗增生效应，而对处于静止状态的细胞无明显作用[6] [5] G M Tozer, V E Prise, J Wilson et al. Cancer Res., 1999, 59(7):1626~34. [6] 张莉，刘皋林. 第二军医大学学报, 2000;21(10):987~990. 2 CA-4 的构效关系 由于相对简单的结构、强抗肿瘤活性及低毒副作用，CA-4 受到极大关注。科学家对CA-4 进行了修饰研究，结果一系列CA-4 类似物被合成和评价，并从这些合成物中总结出清晰的构效关系，见图2。 图2 A 环上的三甲氧基对保持抗肿瘤活性有