原料药中杂质的控制和案例分析--中国药品生物制品检定所--胡昌勤.ppt

原料药中杂质的控制与案例分析;杂质质控理念的变迁;头孢泊肟酯有关物质分析的HPLC色谱图 1=头孢泊肟，2=去甲氧基头孢泊肟酯异构体A，3=头孢泊肟酯异构体A， 4=去甲氧基头孢泊肟酯异构体B+△3异构体，5=头孢泊肟酯异构体B+反式头孢泊肟酯A，6=反式头孢泊肟酯B，7=N-甲酰基头孢泊肟酯异构体A，8=NAC-CPOD-PRX异构体A，9=N-甲酰基头孢泊肟酯异构体B，10=N-乙酰基头孢泊肟酯异构体B，11=头孢泊肟酯开环二聚体A，12=头孢泊肟酯开环二聚体B;杂质谱控制的整体解决方案;原料药杂质控制的相关法规;对新原料药中的杂质如何进行阐述？;杂质的分类;基本术语;新药原料药的杂质限度;如何合理的对原料药中的杂质进行报告和控制？;研究报告中对有机杂质的基本要求;头孢噻肟钠（Cefotaxime Sodium）杂质的控制;头孢菌素的各种可能的降解反应类型 ;;;具有苯苷氨酸侧链的?-内酰胺抗生素可以降解为2-羟基-3-苯基吡嗪衍生物，这种化合物具有荧光特性，头孢克洛、氯碳头孢均会产生这种降解产物。 ;;;基于降解反应的杂质分析;杂质谱分析;头孢噻肟钠的合成工艺;;杂质谱分析;杂质谱分析;生产工艺中产生的杂质;;加替沙星及其十种杂质对照品的色谱图;加替沙星及10个已知杂质的结构式 ;主要杂质是杂质3和杂质8;光照稳定性评价 ;如何合理的对原料药中的杂质进行报告和控制？;杂质控制方法;杂质分析方法的选择;药品质控RP-HPLC方法;所有的杂质在所选择的RP-HPLC系统中被有效的检出了吗？ 是否有杂质吸附到色谱柱上未被洗脱？ 是否有杂质在色谱柱上未被保留？ 是否所检测到的色谱峰存在共出峰？;新方法;所有的杂质在所选择的RP-HPLC系统中被有效的检出了吗？ 是否有杂质吸附到色谱柱上未被洗脱？ 是否有杂质在色谱柱上未被保留？ 是否所检测到的色谱峰存在共出峰？;HPCE分析?-内酰胺抗生素杂质谱最佳分离模式的选择;MEKC与HPLC测定头孢菌素有关物质的互补性分析 ;药物分析杂志，待发表;HPLC与HPTLC分析庆大霉素的比较;药品质控RP-HPLC方法;基于实验设计理念的HPLC方法优化理论;洛伐他定和辛伐他定有关物质HPLC分析方法的优化; ;药品质控RP-HPLC方法;基于QbD理念的杂质控制策略;药物杂质的可能来源;阿奇霉素的合成途经;1.原料：红霉素 A、红霉素 B、红霉素 C、红霉素D、红霉素 E、红霉素 F、 阿奇霉素B、阿奇霉素C、阿奇霉素E、阿奇霉素F 2.中间体：红霉素A肟（Z）、6，9-亚胺醚、氮红霉素A、红霉素A肟（E）、红霉素 C肟（E）、9，11-亚胺醚、红霉素C 6，9-亚胺醚、红霉素A内酰胺 3.副产物：红霉素-N-氧化物、N-去甲基红霉素A、N-去甲基阿奇霉素A、 氨基阿奇霉素A、N-甲酰基-N去甲基阿奇霉素A、N-去甲基-N-苯磺酰基阿奇 霉素、阿奇霉素N-氧化物、3’-去（二甲氨基）- 3’,4’-去氢阿奇霉素、 O-甲苯 磺酰基红霉素肟、红霉素Z肟重排物、氮红霉素11，12-硼酸酯、 N，N-去 二甲基N-甲酰基阿奇霉素A、丙基阿奇霉素、3’-N， N-去二甲基氨基-酮 基阿奇霉素A、阿奇霉素11，12-硼酸酯 4.降解产物：去克拉克定糖阿奇霉素A、去克拉克定糖氮红霉素、红霉素8， 9-脱水-6，9-半缩酮、红霉素6，9：9，12-螺缩酮;模拟色谱图;杂质名称;采用有效的方法证明杂质不存在，而不是陈述杂质不存在！;?-内酰胺抗生素聚合物的控制;SephadexG-10凝胶色谱系统典型分离图;高效凝胶色谱系统;高效疏水凝胶色谱系统;?-内酰胺抗生素聚合物杂质分析;Sephadex G10 与TSK柱比较 ;HPLC反相色谱系统控制高分子杂质;头孢泊肟酯有关物质分析的HPLC色谱图 1=头孢泊肟，2=去甲氧基头孢泊肟酯异构体A，3=头孢泊肟酯异构体A， 4=去甲氧基头孢泊肟酯异构体B+△3异构体，5=头孢泊肟酯异构体B+反式头孢泊肟酯A，6=反式头孢泊肟酯B，7=N-甲酰基头孢泊肟酯异构体A，8=NAC-CPOD-PRX异构体A，9=N-甲酰基头孢泊肟酯异构体B，10=N-乙酰基头孢泊肟酯异构体B，11=头孢泊肟酯开环二聚体A，12=头孢泊肟酯开环二聚体B; （A）阿莫西林钠在Superdex Peptide高效凝胶色谱系统中的色谱图 （B）各色谱峰切换到BP有关物质HPLC分析系统后的色谱图;在溶液中（阿莫西林钠易形成聚合物），阿莫西林闭环二聚体和二酮哌嗪阿莫西林（2－S）的含量与各类阿莫西林聚合物含量之和（主峰后杂质总量）呈一定的相关性 ;柱切换技术;盐酸头孢替安聚合物分析方法的比较;;;批次及批量 生产日期 生产地点 生产工艺 产品中单个