药毒--心血管资料.ppt

第九章 药物对心血管系统的毒性作用;新药临床前一般药理学研究内容的要求，主要体现在： 1、精神神经系统 2、心血管系统 心率、心电、血压。 综合评价药物对心血管系统的影响。 3、呼吸系统;;心肌细胞; 血管壁;心室肌细胞动作电位和主要离子流示意图;正常心电图的各波及间期的名称和意义;心肌毒性作用 ·心肌炎 ·心包炎 ·心肌病 ·对核酸合成的影响 ·心跳骤停 ·心瓣膜损害 ·心肌缺血与心肌梗死 ·心绞痛;三、毒性作用机制;（一）、影响离子平衡和离子通道活性; 0期：主要由Na+内流形成。心室肌细胞兴奋时， Na+内流，膜内电位由静息状态时的-90mV上升到+30mV左右，构成了动作电位的上升支。 阻断Na+通道的药物能抑制心脏的兴奋性、降低传导速率、延长有效不应期。 临床上使用的I型抗心律失常药物氟卡尼、利多卡因、美西律、苯妥英、普鲁卡因、普罗帕酮、奎尼丁和妥卡因都是基于Na+通道阻断的特性。然而，过度的Na+通道阻断可以导致传导减慢、心律不齐复发，因此也有潜在的促心律失常的作用。 ;阻断K+通道能延长动作电位的不应期，抑制异常冲动，但可能导致心电图Q-T间期延长，引起尖端扭转型室性心律失常。 临床上使用的抗心律失常药胺碘酮就是基于K+通道阻断。过量K+通道阻断可引起偶发性心动过速。;L 钙通道激活后，开放持续时间长，失活慢，是细胞兴奋过程中外Ca2+内流的主要途径。 维拉帕米、戈洛帕米等通过阻滞Ca2+通道，发挥治疗高血压、心绞痛、心律失常、心力衰竭和心肌病等疾病。但对心脏传导系统的过度阻滞会导致心动过缓或心脏停博。 ;Na+-K+-ATP酶又被称为钠泵，是维持心肌细胞膜电位的关键。抑制心脏Na+-K+-ATP酶的药物将增加静息状态下细胞内的Na+浓度。通过Na+／Ca2+交换，从而提高细胞内Ca2+的浓度，增强心肌细胞的收缩力。 强心苷类药物，通过抑制心脏Na+—K+—ATP酶、增强心肌细胞的收缩力来治疗心衰。而细胞内K+浓度降低，成为洋地黄中毒的重要原因。洋地黄中毒时可提高心房、交界区及心室的自律性，当血钾过低时，更易发生各种快速性心律失常。 常用的洋地黄制剂为地高辛、洋地黄毒苷及毛花苷C，西地兰)、毒毛花苷等。 ;细胞内钙增加造成的细胞损伤主要有以下几方面：;（二）、改变冠脉血流和心肌能量代谢;（三）氧化应激;活性氧对膜的损伤作用;（四）、细胞器功能异常;（五）、细胞凋亡与肿胀死亡;细胞凋亡与细胞坏死的区别;四、常见心血管毒性的药物;一、心血管系统的药物; (一)强心药;? 洋地黄类药物中毒绝大多数发生在正常用量范围内，由其促发因素所致。 ? 促发因素，如低血钾（心电图大U波）、低血镁、高血钙、甲状腺功能减退及药物相互作用的不良影响等。 ? 立即停药并根据具体病情补钾、补镁和选用对症的抗心律失常药治疗。;临床上广泛用于治疗各种原因引起的急性或慢性心力衰竭，特别适用于伴有低血压和少尿的病人。 小剂量激动多巴胺受体使冠状动脉血管扩张。 稍高剂量通过激动β1受体而兴奋心脏，加强心肌收缩力； 大剂量多巴胺可通过兴奋α受体而收缩血管，增加外周阻力，降低左室做功，有诱发心绞痛和心律失常的危险，同时由于肾血管收缩，使肾血流量减少，排钠利尿减少，易引起血压升高。 ; 由于冠状动脉含有大量的α—肾上腺素受体，所以凡能兴奋此类受体的拟交感胺类药物均可引起冠状动脉收缩，而诱发或加重心绞痛。;拟交感药引起心脏毒性的机制;(二)抗高血压药;2．胍乙啶 常见的心血管毒副作用有直立性低血压、眩晕、心动过缓、水钠潴留等。 禁用于心脑肾供血不足的患者及嗜铬细胞瘤患者。 3．β受体阻滞药 目前应用较多的药是阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔等，可引起心动过缓和传导阻滞。 4．非选择性α受体阻滞药 酚妥拉明用后的心率显著增快 ; (三)抗心绞痛药;2．钙拮抗剂 长期应用此类药物可致细胞内Ca2+耗竭，而细胞外Ca2+正常，从而增加跨膜的Ca2+梯度，突然停药时可使Ca2+进入细胞内增加，引起冠状动脉及全身血管痉挛，诱发或加重心绞痛。 3．血管扩张药 双嘧达莫(潘生丁)、普尼拉明(心可定)、罂粟碱、氨茶碱及维拉帕米等，只扩张小动脉(包括小的冠状动脉)，引起血压下降和局部血流重新分配。但由于正常小动脉的扩张较缺血区小动脉明显，故可使缺血区的血液流向非缺血区，使缺血区血流供应更加减少，从而诱发或加重心绞痛。 ;(四)抗心律失常药;类别;（3）原因 ? 一般与抗心律失常药使局部传导减慢、不应期和复极时间延长有关。 ? 还与下列因素有关： ①药物选择不当； ②剂量过大； ③个体差异；④变态反应；⑤联合用药不当；⑥电解质失衡（低血钾、低血镁、高