张老师毒理致癌研究报告.pptVIP

2009.03  化学致癌因素 化学致癌物（chemical carcinogen）： 能诱发机体（动物和人）发生肿瘤，增加其发病率和死亡率的化学物质。 化学致癌作用(chemical carcinogenesis)：化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展为肿瘤的过程。 细胞癌变的多阶段学说 1.引发阶段（启动阶段） 引发剂（initiator）：具有引发作用的物质。 单个细胞的突变：引发细胞（initiated cell） 机制:在正常细胞的分裂增殖过程中,其基因受到外来因素作用而发生突变.此突变又经细胞分裂增殖而固定下来,并传给子代细胞,从而启动细胞的癌变. 特点是作用快、过程短、不可逆,细胞DNA产生永久性改变。 2.促长阶段 是刺激已引发的细胞异常分裂生长阶段 促长剂（promotor）：有促进引发形成细胞分裂生长作用的物质。促癌剂 机制：promotor无遗传毒性作用，它作用的靶点主要是在细胞膜，使其产生改变而促进细胞分裂。 特点是作用慢，所需时间长，且早期具有可逆性，与引发缺一不可，且必在引发之后； 3.进展阶段 该阶段位于promotion stage之中或其后 不可逆的遗传学改变 标志：恶性变化，遗传不稳定增加 细胞在形态、功能、代谢及行为方面逐渐表现出癌的特征： 肿瘤的发生是致癌因素与个体遗传易感性共同决定的。 遗传易感性 基因的遗传多态性 单核苷酸多态性 SNP single nucleotide polymorphisms 基因的SNP位点与肿瘤易感性的关系 Ⅰ相酶的基因多态性(P450) Ⅱ相酶的基因多态性 (GSH ) DNA修复酶的基因多态性 致癌物活化代谢后生成的DNA加合物诱导基因突变； 大多数的致癌物在致突变实验中呈阳性; DNA修复缺陷可以导致肿瘤发生,如着色性干皮病、毛细血管扩张性共济失调等; 在许多肿瘤组织中发生染色体畸变或基因组不稳定性； 肿瘤细胞来源于单细胞克隆； 癌基因的突变以及抑癌基因突变或缺失在肿瘤细胞中普遍存在，且突变的基因型可通过细胞分裂传递给子代细胞。 DNA加合物 DNA修复与化学致癌 癌基因、原癌基因、抑癌基因 （一）DNA加合物 属于遗传毒性机制(DNA损伤的主要形式) 加合物的位置、量与性质决定后果 可导致碱基突变、插入、缺失、交联、断裂等后果，部分突变恶化。 （二）癌基因、原癌基因、抑癌基因 癌基因（oncogene）：在自然或实验条件下可以诱发恶性转化的潜在基因。是化学致癌物作用的主要靶分子，在细胞癌变过程中起关键作用。 原癌基因（proto-oncogene）：机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息。正常情况下对细胞具有重要的生物学功能 抑癌基因 （三）DNA修复与化学致癌 人体细胞数1014个，每个细胞内DNA每日出现的损伤数可达4000之多。 损伤后可出现下列情况: (1).严重时导致cell death; (2).损伤被修复; (3).引起突变. 基因的结构(DNA序列)没有发生改变 基因表达调控异常与肿瘤发生 多水平调控（基因组、转录、翻译） 癌基因； 抑癌基因； DNA修复酶基因； 凋亡相关基因； 维持基因组稳定相关基因。 端粒是真核生物染色体末端的特殊结构，人类端粒是由10～15Kb的重复序列（TTAGGG）组成。端粒的长度与有丝分裂次数相关。 端粒酶是一种核糖核蛋白酶，由RNA和蛋白质组成，具有逆转录酶的功能，能以自身的RNA为模板合成端粒DNA，从而维持端粒的长度。 端粒酶的激活可使端粒长度保持相对稳定，从而使细胞获得无限增殖的能力。 大多数肿瘤组织中可以检测到端粒酶的活性 端粒酶激活可能发生在肿瘤的早期阶段 证明端粒酶的激活与恶性肿瘤的发生密切相关。 细胞增生过程由细胞周期(cell cyc1e)来完成。 细胞周期调控的核心成员是细胞周期素cyclin，周期素依赖性蛋白激酶(cyclin dependent kinases, CDKs)和CDK的抑制性蛋白(CDK inhibitor, CDKI) G1-S转换关卡是肿瘤形成最为关键的控制点. 细胞凋亡(apoptosis)是指细胞在一定的生理或病理条件下，受内在遗传机制的控制自动结束生命的过程，是一种自然的生理过程。 是机体为了清除多余的、有害的、已经完成使命的细胞，维持机体的稳态所启动的系统。 外源化学物在诱导肿瘤发生过程，通过改变上述基因的表达和功能，干扰细胞的正常凋亡过程，使本该清除掉的受损细胞得以保留下来，受损细胞中携带的突变得以固定和传递。 第五节 化学致癌物分类 根据对人类和动物的癌作用分类 根据化学致癌作用模式/机制分类 对人致癌性证据 对实验动物致癌性证据 组1.对人类是致癌物 组2A.对人类很可能(proba