第八章抗生素09.pptVIP

* 稳定性 对酸、碱不稳定 在体内也易被酶分解 可丧失或降低抗菌活性 * 结构改造 大环内酯环或去氧糖分子中的羟基酰化 　　–增加对酸的稳定性 　　–增高血药浓度 　　–延长作用时间 　　–降低毒性 依?托红霉素 琥乙红霉素 erythromycin estolate erythromycin ethyl succinate * 临床应用 应用广泛，仅次于β-内酰胺类抗生素。 对G+和某些阴性菌、支原体等有较强的作用，特别是对β-内酰胺类抗生素无效的支原体和衣原体、弯曲菌等感染有特效，也是治疗军团菌病的首选药物。 组织分布良好，与临床上常用的其他抗生素无交叉耐药性，毒性较低，无严重不良反应。 * 第五节　氯霉素类抗生素Chloramphenicol Antibiotics * 氯霉素 2个手性碳，4个旋光异构体 仅1R，2R（-）有抗菌活性，临床应用 * 作用机制和应用 主要作用于细胞核糖体50 S亚基，能特异性地阻止mRNA与核糖体结合，抑制细菌蛋白质的合成 对G+菌和G-菌均有效，对G-菌优于G+ +菌，是治疗伤寒的首选药，外用治疗沙眼或化脓菌感染 副作用 粒细胞及血小板减少，长期应用损害骨骼的造血功能引起再生障碍性贫血，尤以12岁以下儿童多见 可逆性骨髓抑制，灰婴综合征 * 氯霉素的前药 琥珀氯霉素 氯霉素的丁二酸单酯 与无水碳酸钠混合制成无菌粉末，临用前加注射用水溶解供注射用 * 1 抗生素按化学结构可以分为哪几类？ 2 半合成青霉素可以分为哪几类？ * * * * * * * * * * * * * * * * * * 半合成青霉素 利用penicillin G为原料，在偏碱性条件下，经青霉素酰化酶（penicillin acylase）进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA），是半合成青霉素的主要中间体。 青霉素G 6-APA penicillin G * 得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合，即可制得各种半合成青霉素。其缩合方法通常有三种。①酰氯法：是较常用的方法，将侧链酸制成酰氯，在低温、中性或近中性（pH 6.5~7.0）条件下进行；②酸酐法：将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应；③DCC法：将侧链酸和6-APA在有机溶剂中进行缩合，以N，N′-二环己碳亚胺（DCC）作为缩合剂。 * 三、天然头孢菌素和半合成头孢菌素 头孢菌素C和头霉素C 由头孢菌属真菌产生的头孢菌素C、N和P ，抗菌活性比较低。 头孢菌素C抗菌活性虽低，但抗菌谱广，对革兰阴性菌有抗菌活性；对酸较稳定，可口服；毒性较小，与青霉素很少或无交叉过敏反应。 头霉素C对β-内酰胺酶较稳定。 作为先导物进行结构改造，增强抗菌活性，扩大抗菌谱，发展了第一、二、三、四代头孢菌素。 * ?-内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素 1.头孢菌素的结构及特点 * 从结构看稳定性 头孢菌素类：四元环并六元环 青霉素类：四元环并五元环 头孢菌素比青霉素类稳定： 头孢菌素类稠合体系受到的环张力小； 头孢菌素类β-内酰胺环上的N的孤对电子可以与氢化噻嗪环上的双键形成共轭。 头孢菌素C 青霉素G * 2.头孢菌素的化学性质 1 亲核试剂对β-内酰胺羰基的进攻,最后C-3位乙酰氧基带着负电荷离去，导致β-内酰胺环开环，cephalosporins失活。 配成水溶液注射剂后，需要保存在冰箱里。 2 进入体内，易被酯酶水解，活性丧失。 * 四、非经典的β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂 碳青霉烯 青霉烯 氧青霉烷 单环的β-内酰胺 * 一 氧青霉烷类和青霉烷砜类 细胞对青霉素和头孢菌素类产生耐药性的主要原因是β-内酰胺酶的生成，这种酶可作用于所有具有β-内酰胺类结构特征的四元环上，水解β-内酰胺环的酰胺键。 耐酶的药物--如耐酶青霉素、碳青霉烯、青霉烯等。 β-内酰胺酶抑制剂 易接受β-内酰胺酶结构中亲核基团的进攻，生成不可逆的结合物。 * 克拉维酸 棒酸 　属于氧青霉烷类 第一个用于临床的“自杀性”的β-内酰胺酶抑制剂。 作用机制：能与β-内酰胺酶的催化中心进行反应，形成的酰化酶难以水解，使β-内酰胺酶失活。 抗酶性强，对G＋和G－菌产生的β-内酰胺酶均有效。 单用抗菌活性弱，与青霉素类药物联用可增强疗效：其钾盐与阿莫西林组成复方制剂 奥格门汀 ，可使阿莫西林增效130倍。 可使头孢菌素类增效2 ～ 8倍。 不稳定，碱性条件下易降解。 * 舒巴坦 青霉烷砜类 临床上应用其钠盐，具有青霉烷酸的基本结构，将S氧化成为砜得到。 广谱抑制剂，作用机制与克拉维酸相似，不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂，其抑酶活性比克拉维酸稍差。 口服吸收差，一般静脉给药，稳定性良好。 * 舒巴坦钠口服吸收很少，通常按1：2的形式与氨苄西林混合制成易溶