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第十章 药物制剂的稳定性 第一节 概 述 一、研究药物制剂稳定性的意义 药物制剂的稳定性是指药物在体外的稳定性，它贯穿于药物制剂的研制、生产、储存、运输和使用全过程。药物制剂应符合安全、有效、稳定的基本要求。稳定性研究的目的是考察原料药或制剂的质量在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、储存、运输条件和有效期的确定提供科学依据。药物制剂如不稳定，则会产生物理和化学等方面的变化，如吸湿结块、分解变质等，有的除外观变化外，还会导致药效下降，产生毒副作用，甚至可能危及生命，给个人和企业带来极大的精神和经济损失。我国的《新药审批办法》明确规定，在新药研究和申报过程中必须呈报稳定性资料。所以重视和研究药物制剂的稳定性，以指导合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药效和安全，促进经济发展就显得尤为重要。 二、药物制剂稳定性研究的范围 药物制剂的稳定剂一般包括化学、物理和生物学三个方面。其不仅指制剂内有效成分的化学降解，同时包括导致药物疗效下降，不良反应增加的任何变化。化学稳定性是指药物由水解、氧化等化学降解反应，是药物含量（效价）、色泽发生改变。物理稳定性是指制剂的外观、臭味、均匀性、溶解性、混悬性、乳化性等物理性能发生改变，如混悬剂中药物结晶生长、颗粒结块，乳剂分层、破裂，片剂的溶出度发生改变等。生物学稳定性一般是指药物制剂受到微生物的污染，而至产品变质、腐败。由于在本教材前面的各剂型章节对药物制剂的物理因素和生物因素造成的不稳定情况有一定的介绍，所以本章主要讨论药物制剂的化学稳定性。 三、化学动力学概述 化学动力学是研究化学反应在一定条件下的速度规律、反应条件（浓度、压力、温度、介质、催化剂等）对反应速度与方向的影响以及化学反应的机制（历程）等。化学动力学在制药工业中有着广泛的应用，如在药物制备中，可用于计算或估计反应进行到某种程度所需要的时间，可通过反应速度计算单位时间的产量，还能用于选择制备药物的最佳工艺路线；在药物制剂的制备、储存、使用过程中，可用于研究药物在体外与体内的反应速度及其影响因素，如药物在体内的变化规律及与疗效强度之间的关系等；预测药物体外储存时一定条件下药物的储存期等。 反应速度是以单位时间内在单位体积中反应物的消耗量或产物的生成量来表示的。如反应： aA+bB 则其反应速度可分别表示为： V=-dCA/dt 或 μ=-DcB/dt V=-dCG/dt 或 μ=dCr/dt 研究药物制剂的稳定性即药物降解的速度，首先要考虑浓度对反应速度的影响。反应物浓度与反应速度之间的关系用反应级数来表示。反应级数有零级反应、一级反应、伪一级反应、二级反应、分数级反应。大部分药物及其制剂的降解反应都可以按照零级反应、一级反应、伪一级反应处理。 （一）零级反应 零级反应速度受反应物的溶解度、光的照度及其他因素影响，而与反应物浓度无 关。零级反应的速率方程是 -dC/dt=Ko 式（10-1） 积分后得 C=-Kot+C0 式（10-2） 式中，Co为t=0时反应物浓度；C为t时反应物浓度；Ko为零级速率常数（浓度/时间）。C与t呈线性关系，直线的斜率为-K0，截距为Co。 半衰期（t1/2）；是指反应物消耗一半所需要的时间，记为t1/2.零级反应的半衰期为： t1/2=Co/2Ko 式（10-3） 有效期（t0.9）：相对于药物降解，常用降解10%所需要的时间，即称之为十分之一衰期作为药物的有效期，记为t0.9。一级反应的有效期为： t0.9=Co/10Ko 式（10-4） 实例解析10-1：某药物制剂降解为零级反应，已知其Ko=0.015mg/（ml·h），药物配制浓度为90mg/ml，问其半衰期和有效期各是多少？ 解：半衰期为t1/2=Co/2Ko=90/（2×0.015）=3000h 3000小时/24=125天 有效期为t0.9=0.1Co/Ko=0.1×90/0.015=600h 600小时/24=25天 该药物制剂的半衰期和有效期分别为125天和25天 （二）一级反应 一级反应速率和反应物浓度的一次方成正比，其速率方程是： -dC/dt=KC