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经典化学合成反应标准操作
Stereoselective Synthesis of Amino acid and its derivant
编者:张治柳
药明康德新药开发有限公司化学合成部
目 录
前言…………………………………………………………………2
2. rennin inhibitor Aliskiren
2.3 Efficient syntheses of biologically important amino acid
Synthesis of α-amino acid and its derivant from aziridine
3. synthesis of the amino acids from 2-isopropyl-3,6-dimethoxy (or: diethoxy)-2,5-dihydro-pyrazine
4. Synthesis of α-amino acid from Evans Reagent
1.前言
不对称合成a-氨基酸的工作自1970年代后期系统地开展起来,在其后的十余年中,发现了几十种不对称合成方法。已经报道的a-氨基酸不对称合成方法可以分为五类,即酶合成法、αβ-脱氢氨基酸氢化或环加成法、Strecker型反应、亲电或亲核氨基化法以及亲电或亲核烷基化法,上述反应都涉及α-碳的手性控制.就立体选择性的控制方法而言,手性辅基(chiral auxiliary)方法仍占多数。
用于 不 对 称合成a-氨基酸的手性辅基种类较多,常见的环系模板(cyclic templates)(也叫环系手性辅基)和非环系模板(acyclic templates)(也叫非环系手性辅基)应用 手 性 辅基的a-氨基酸不对称合成方法
甘氨酸或丙氨酸衍生烯醇盐(enolates)的亲电烷基化是最早发展的a-氨基酸合成方法,该法变化形式丰富,研究和应用广泛,其中有几种已成为当前制备手性氨基酸的常规方法. U.Schollkopf法—从氨基酸模块开始的合成, D.Seebach法手性中心自我再生”原理的成功应用, Y. N. Belokon法—含甘氨酸席夫碱的金属配位化合物, W.Oppolzer法方便回收的天然手性源辅基, D.A .E vans法一种广泛应用的手性辅基, M.J .O Donnell法基于金鸡纳碱的手性相转移催化。
2.制备手性氨基酸的常用方法
2.1 U.Schollkopf法从氨基酸模块开始的合成
U.Schollkopf用L-Val和Gly缩合制得环二肽7,7与Meerwein盐(Me30+BF4-)作用得甲基醚1,经丁基锂脱质子得甘氨酸负离子8,烷基化生成9,酸水解,得手性a-氨基酸10. 此法所得氨基酸的ee值可达95%以上. 制备反应如Scheme 1所示。
Scheme1
Example:
2.1.1 U.Schollkopf法从氨基酸模块开始的合成示例
References: Tetrahedran Asymmetry, 10 (1999), 4151~4156.
To a stirred suspension of D-valine 1 (117.15 g, 1.0 mol) in THF (1200 mL) was added phosgene (148.5 g, 0.5 mol), the temperature was maintained at 40 ℃ with a heating mantle. After the solid in solution disappeared, the solution which resulted was purged with N2 for 2 h, the solvent was removed in vacuo and the residue was flashed with THF twice, the N-carboxyanhydride which formed was dried in the vacuum to provide a rude product 2 (206.37 g, 100%), due to the unstable nature of this anhydride it was used immediately in the next step without further purification.
A solution of the N-carboxyanhydride 2 (206.37 g, 1.44 mol) in THF (1600 mL) was added dropw
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