经皮吸收制剂和靶向制剂答案.ppt

工 业 制 剂 学经皮吸收制剂和靶向制剂 优点： ①可避免口服给药可能发生的肝首过效 应及胃 肠灭活； ②可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减 少胃肠给药的副作用； ③延长有效作用时间，减少用药次数； ④通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体 差异，且患者可以自主用药，也可以随时停 止用药。 TDDS 的局限性： ①由于皮肤对药物的吸收率低，只有作用剧烈的药物，即用药剂量很小就能产生药效的药物才能选用； ②不是所有的药物都适于制备透皮传递系统，特别是对皮肤具有强烈刺激性、致敏性的药物； ③要防止控制释放速度的薄膜破裂或损坏，否则会引起释放速度的剧烈增加，可能导致严重的后果。 ■ 皮肤的基本生理结构与吸收途径 皮肤的基本生理结构 皮肤的结构主要分为四个层次，即角质层、生长表皮、真皮和皮下脂肪组织。角质层和生长表皮合称表皮(epidermis)。 药物在皮肤内的转移 1、透过角质层和表皮进入真皮，扩散到毛细血管，转移到体循环，是药物透过皮肤吸收主要途径。 2、通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收。 （一）生理因素 1、皮肤的水合作用； 2、角质层的厚度； 3、皮肤的条件； 4、皮肤的结合作用与代谢作用。 （二）剂型因素与药物性质 1、药物剂量和药物浓度 TDDS首选药物： ①一般是剂量小、作用强的药物；②半衰期短需要频繁给予的药物；③常规口服或注射给药的药效不可靠或具严重福副作用的药物。 2、分子大小及脂溶性 分子量大于600的物质较难通过角质层。 药物的扩散系数与分子量的平方根或立方根成反比，分子量愈大，分子体积愈大，扩散系数愈小； 3、pH和pKa； 很多药物是有机弱酸或有机弱碱，它们以分子形式存在时有较大的经皮透过能力，而离子型药物一般不易透过角质层。 4、TDDS中药物浓度； 药物在皮肤中的扩散是依赖于浓度梯度的被动扩散，其推动力是皮肤两侧的浓度梯度，TDDS中的药量对维持该浓度梯度具有重要作用。 5、熔点与热力活度。 熔点高的水溶性或亲水性的药物，在角质层的透过速率较低。药物经皮吸收的速度依赖于药物热力学活度，其活度在饱和状态下最大。 ■ 经皮吸收制剂的研究内容 （一）经皮吸收制剂的处方研究步骤 1、根据药物的理化性质和药动学性质进行可行 性分析； 2、建立药物的分析方法进行方法学研究； 3、设计经皮给药系统，了解药物的经皮透过 率，测定体外药物的透过率与时滞； 4、进行药动学研究； 5、进行临床研究。 （二）药物透过速率的计算 角质层中药物的透过速率(吸收速度)J(dQ/dt): J=dQ/dt=ACsPsc=ACsKD/h 式中，Cs－基质中药物的浓度；Psc－角质层中药物的透过系数；A－透过有效面积；K－角质层与基质间的分配系数；D－角质层中药物的扩散系数；h－角质层厚度。 通常其透过速率一定，属于零级反应过程。 经皮给药后到达稳态药物浓度所需时间称为滞留时间（lag time）。 tlag=h2/6D 通常药物的滞留时间在一小时以内。 （三）经皮吸收的药动学解析 经皮吸收主要是以扩散过程为基础，其实验结果的分析基本上采用扩散模型。 药物经皮吸收过程包括经皮透过过程和透过后的体内吸收过程，采用隔室模型或隔室模型与扩散模型结合起来解析。 扩散池由供给（donor cell）和接收室（receptor cell）组成，在两室之间可夹持皮肤样品、TDDS或其他膜材料， 在扩散室一般装入药物或其裁体，接收室填装接收介质。 常用的扩散池有直立式和卧式两种。 2、扩散液和接收液 （1）扩散液：对于难溶性药物，一般选择其饱和水 溶液；对溶解度较大的药物，应保证 扩散液浓度大于接收液浓度(至少10 倍以上)。 （2）接收液：最简单的接收液是生理盐水和磷酸盐 缓冲液。 在接收液中药物的溶解性能小，可选用不同浓度的PEG400、乙醇、甲醇、异丙醇水溶液以及一些表面活性剂溶液等。 3、皮肤的种类和皮肤的分离技术 大多数动物皮肤的角质层厚度小于人体皮肤， 毛孔密度高，药物透过较人皮肤容易。 必须注意不损伤角质层。 膜材的加工和改性 1、膜材的加工方法