5组胺受体拮抗剂及抗胃溃疡药要点.ppt

第十八、二十章 组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药(Histamine Receptor Antagonists and Antiallergic and Antiulcer Agents) 组胺受体 抗过敏药： H1-受体拮抗剂 过敏介质释放抑制剂 过敏介质的拮抗剂 抗溃疡药： H2-受体拮抗剂 质子泵抑制剂 第十八、二十章 组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药(Histamine Receptor Antagonists and Antiallergic and Antiulcer Agents) 组胺受体 抗过敏药： H1-受体拮抗剂 过敏介质释放抑制剂 过敏介质的拮抗剂 抗溃疡药： H2-受体拮抗剂 质子泵抑制剂 第二节 质子泵抑制剂 (Proton Pump Inhibitor) H+/K+-ATP酶是一种存在于胃壁深入到分泌细管膜的微绒毛内的跨膜蛋白，有α、β亚基组成，α亚基为触媒，催化水解ATP，提供能量输出H+，所以H+/K+-ATP酶也称之为质子泵。 一 质子泵抑制剂的发现与发展 1972年，在研究抗病毒药吡啶硫代乙酰胺时，发现同时具有抑制胃酸分泌的作用。 发现吡考拉唑的抑酸作用机制是抑制质子泵，而不是拮抗H2-受体之后，开辟了抗溃疡病的新领域，已经有多个药物上市。 质子泵抑制剂的发现和发展 由于吡考拉唑中的酯键不稳定，开发出奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑。 一 质子泵抑制剂的发现与发展 质子泵抑制剂的作用机制 代表性药物举例 奥美拉唑（Omeprazole） 化学名：5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑； 英文名：5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl] -1H-benzimidazole. 第1个上市的不可逆质子泵抑制剂，对基础胃酸分泌和由组胺、胃泌素、乙酰胆碱、食物及刺激迷走神经引起的胃酸分泌均有强而持久地抑制作用。在治疗胃和十二指肠溃疡的愈合率、症状缓解程度、耐受性和复发率、用药时间长短优于西咪替丁和雷尼替丁。口服生物利用度54%，以原形排泄。 奥美拉唑、阿莫西林和甲硝唑3联合用，可杀灭幽门螺旋杆菌，降低复发率。 合成路线： 上次课内容回顾 1、掌握经典H1-受体拮抗剂分类？ 乙二胺类：曲吡那敏、美克力嗪 氨烷基醚类：苯海拉明 丙胺类：氯苯那敏 三环类：赛庚啶、酮替芬、阿扎他定 2、非经典H1-受体拮抗剂：西替利嗪、特非那定、依巴斯汀 、氯雷他啶、阿司咪唑 3、 H1-受体拮抗剂药用活性代谢物：非索那定、地氯雷他定、诺阿司咪唑和卡巴斯汀 4、H2-受体拮抗剂的研究开发过程 ，代表药物：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁 5、掌握H2-受体拮抗剂化学结构由哪三部分组成?构效关系？ 6、质子泵抑制剂发现过程，代表药物：奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑 7、 掌握质子泵抑制剂奥美拉唑抗胃溃疡的作用机制 8、苯海拉明、氯苯那敏、雷尼替丁、奥美拉唑合成 * 背景知识 一 组胺的生化来源 内源性的组胺是L-组氨酸在L-组氨酸脱羧酶催化下形成的，呈碱性。体液中质子化，结构互变，形成2-（4-咪唑）乙胺和2-（5-咪唑）乙胺。具有多种生理活性。 新合成的组胺与肝素蛋白络合，存在于肥大细胞和嗜碱性细胞中，不产生生理活性。在外源性物质（如：食物、动物毛发、花粉、灰尘或多糖、蛋白质类抗原）或内源性物质（如细胞因子）等刺激下，释放出游离的组胺，与组胺受体相互作用，引发多种生理反应。 二 组胺受体及生理作用 目前已发现组胺受体有4种类型H1、H2、H3和H4 ，均属于G偶联蛋白受体家族。 组胺H1-受体主要存在于支气管、胃肠道平滑肌。当组胺与H1-受体作用，受体被激活，通过G偶联蛋白介导，第二信使作用于蛋白激酶，引发变态性或过敏性反应，常见的症状包括枯草热、瘙痒、接触性皮炎、过敏性休克和哮喘。因此阻断组胺与H1受体结合，可以抑制过敏反应。 过敏反应与组胺有关外，还与其他介质有关，如白三烯、缓激肽、血小板激活因子，当H1受体阻断剂不能有效阻断过敏反应时，表明该种过敏反应可能与其他过敏介质有关。可以用过敏介质释放抑制剂、过敏介质的拮抗剂等来治疗。 二 组胺受体及生理作用 H2-受体主要存在于胃壁。H2-受体激动后，第二信使环腺苷酸(cAMP)水平升高，引发系列生物效应，最终在蛋白激酶的参与下，激活胃壁细胞小管膜上的H+/K+-ATP酶，将H+泵出细胞外，分泌胃酸，加剧胃炎及胃溃疡症状。 胃壁细胞还存在ACh、胃泌素受体，激动后，都与胃酸分泌有关。 二 组胺受体及生理作用 第一节 组胺H1-受体拮抗剂 一 经典的组胺H1-受体拮抗剂（具有