肿瘤浸润与转移要点.pptVIP

大量研究实验表明，VEGF家族可直接或间接的与肿瘤转移有关，而与肿瘤转移最密切的则是VEGF-A，VEGF-C.。 针对VEGF抗肿瘤治疗 贝伐单抗是IgG1单克隆抗体 与VEGF高亲和力结合 直接抑制VEGF活性 阻断与VEGFR1和VEGFR2的结合从而抑制肿瘤血管形成 应用VEGF 抑制剂（1天） PECAM-1 500 μm 在应用VEGF抑制剂后，RIP-Tag小鼠的肿瘤血管出现退化 应用VEGF抑制剂（2天） 应用VEGF抑制剂（7天） 基线 在VEGF信号被抑制后，肿瘤血管的不同结局 未经治疗的肿瘤 存在高水平的VEGF 开始VEGF 抑制作用 结局#1: 肿瘤血管退化 结局 #2: 存活血管正常化 血流受损 血流改善 应用血管生成抑制剂 （1 周） 血管网 低氧 （哌莫硝唑） 血管（CD31） 血管生成抑制剂对肿瘤的作用 : 促使肿瘤血管迅速退化，从而导致肿瘤缺氧 100 μm RIP-Tag2小鼠肿瘤 对血压的影响 压力感受器反应 血管舒张 (NO和PGI2释放) 对血管生成的作用 EC增殖 迁移 管道形成 通透性增高 对血管稳态的影响 EC存活 血管完整性 对免疫调节的影响 抑制树突状细胞功能 对骨髓功能的影响 造血和/或骨髓形成 对甲状腺功能的影响 刺激甲状腺细胞 对肾功能的影响 蛋白滤过 足细胞存活 对凝血级联活化的影响 组织因子释放 vWF释放 VEGF的各种生物学作用 EC=内皮细胞；NO=一氧化氮；PGI2=前列环素； VEGF=血管内皮生长因子；vWF,血管假性血友病因子 VEGF 贝伐珠单抗对VEGF的抑制效应：可改善临床预后 *Bevacizumab is licensed for use in glioblastoma in 29 countries including US, not licensed in EU?Bevacizumab not licensed for use in ovarian cancer 转移性 结直肠癌 转移性 非小细胞肺癌 转移性 乳腺癌 转移性 肾细胞癌 复发性 恶性胶质瘤* 一线治疗 卵巢癌? 所有肿瘤都富血管？ NO pancreatic ductal adenocarcinomas (Olive et al.,2009) 贫乏血管 renal and pancreatic neuroendocrine carcinoma（Zee et al.,2010） 肿瘤血管的形成是由肿瘤细胞和肿瘤间质微环境共同作用调控的 一个复杂过程；例：RAS、MYC基因，以及有免疫细胞通过免疫 炎症产生的细胞因子。 （Baeriswyl and Christofori,2009;Bergers and Benjamin,2003） 血小板反应蛋白-1 TSP-1 TSP-1是一种从人血小板分离出来的分子量 为142,000道尔顿的糖蛋白 (Lawler et al. 1978) 在1990年，TSP-1成为首个被确定的内源性血管生成抑制物 (Good et al. 1990) TSP-1影响肿瘤进展的机制 抑制血管内皮生长因子(VEGF)的生物活性 诱导内皮细胞凋亡 抑制内皮细胞迁移 抑制NO信号途径 TSP-1通过 CD47和CD36 抑制NO –cGMP 信号途径 (Jeff S. Isenberg et al. 2009) CD47 antibody--急性髓系白血病 腺苷酸活化蛋白激酶 （细胞内能量的开关） TSP-1有对抗 VEGF的作用 且降低循环 内皮细胞 数目 (Patrick R. et al. 2012) TSP-1诱导内皮细胞凋亡通路(Patrick R. et al. 2012) * * * 恶性肿瘤的组织浸润与转移Tissue Invasion and Metastasis of Malignant Tumors 田 源 北京大学医学部 （山东省千佛山医院） 主要内容 二、浸润相关研究 一、总 论 三、转移相关研究 四、总 结 一、总论 Hallmarks of cancer:the next generation.2011.02.013 肿瘤浸润和转移 定义： 组织浸润：瘤细胞从其起源组织不断迁移，侵入一定距离范围内的周围组织的过程称为浸润。 肿瘤转移：肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管，血管或其他途经被带到它处继续生长，形成与原发部位肿瘤相同类型的肿瘤，这个过程称为转移 近 远 肿 瘤 浸 润