预习-解热镇痛药物程序.ppt

* 第8 章 解热镇痛药和非甾体抗炎药 ——全球用量最大的一类药物 * 解热镇痛药和非甾体抗炎药 抗炎作用 解热镇痛作用 解热镇痛为主 抗炎为主 抗炎＋解热镇痛 * 镇痛 减轻头痛、关节痛、神经痛、牙痛等————钝痛 减轻创伤性剧痛、内脏平滑肌痉挛引起的疼痛————锐痛 炎症 ? 热从何来 ？？？ 解热 使发热的体温降至正常，对正常体温无影响。 § 8.1 解热镇痛药 * 致炎机制： 磷脂(细胞膜) PGG2中间体 5-HPET中间体 白三烯类（LTs） LTs可调节白细胞的功能，其中LTC4, LTD4和LTE4可增加血管通透性，促进血浆渗出而导致水肿。 LTB4会引起炎症部位白细胞的聚集，加重炎症症状。 前列腺素（PGs）＋血栓素 PGs是一类含有20个碳原子的不饱和脂肪酸。按5元环上取代基和侧链双键位置的不同，分为 10 种。其中，PGE2, PGI2和PGD2能扩张血管，促进炎症的发展。 PGE2是最强的致热物质之一，引起体温升高。 磷脂酶 环氧合酶（COX） 脂氧化酶（LOX） 平衡制约关系 C ? A ? B 开发双重抑制剂 是目前抗炎药物 的研究方向。 （抑制剂：甾体抗炎药） 花生四烯酸（AA） 花生四烯酸（20C不饱和酸，花生油，大豆油等含），儿童（婴儿奶粉）必须添加，成人可以自身合成。与脑部神经系统（视网膜）的发育有关。影响视觉敏锐。 * N-(4-羟基苯基)乙酰胺 1893年——对乙酰氨基酚（扑热息痛）上市，是一个优良的解热镇痛药，毒副作 用小，尤其适用于胃溃疡病人及儿童，但不宜大剂量使用。 一、乙酰苯胺类——扑热息痛(仅有解热镇痛作用) 1. 结构与命名 2. 发现 1875年——苯胺有很强的解热镇痛作用，但能破坏血红蛋白，毒性太大，无价值。 1886年——将苯胺乙酰化，得到乙酰苯胺（退热冰），也有较强的解热镇痛作用， 曾用于临床，但毒性仍然很大，故很快从市场撤销。 1887年——对乙酰氨基苯乙醚（非那西丁），解热镇痛效果好，曾广泛用于临床， 但后来发现对肾的毒性大且易致癌，因而被淘汰。 散利痛、百服宁、泰诺林、必理通、斯耐普、安佳热、一滴清等 * 稳定性 在空气中较稳定，水溶液的稳定性与溶液的pH有关。 水解性 颜色变化：无色? 黄色? 红色? 棕色? 黑色 鉴定 蓝紫色 对氨基酚 重氮盐 红色偶氮化合物 NaNO2 碱性 b－萘酚 3. 化学性质 * 毒性大，药典中规定需检测其含量 方法一（最早,最常规） 方法三 （方法新颖独特） 4. 合成 染发剂毒性成分之一，可引起皮炎、高铁血红蛋白症和哮喘、其盐酸盐还可引起剧烈的发痒或湿疹。 方法二 （收率高，成本低） * 儿童 成人 非那西丁 5. 代谢 * 2-(乙酰氧基)苯甲酸（乙酰水杨酸） 副作用：对胃粘膜有刺激作用，长期使用或剂量过大可诱发并加重溃疡病，甚至引起胃出血。 15世纪——有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。 1838年——从水杨树皮中提取到水杨苷，后经水解氧化得水杨酸。 1853年——Gilm首次合成乙酰水杨酸。 1860年——Kolbe用苯酚钠和CO2成功合成水杨酸（工业化生产）。 1875年——Bass首先将水杨酸钠用于临床。 1886年——水杨酸苯酯合成并用于临床。 1899年——乙酰水杨酸开始药用，Dreser将乙酰水杨酸命名为 Aspirin——A(乙酰)＋spirin(水杨酸的老名称) 二、水杨酸类 ——— 代表药物：阿司匹林 1. 结构与命名 2. 发现 * 水解 颜色变化：无色? 淡黄色? 红 棕色（深棕色） 氧化 紫 色络合物 加入Fe3＋ 鉴定 3. 化学性质 * 水杨酸苯酯 乙酰水杨酸苯酯 副 反 应 4. 合成 乙酸苯酯 乙酰水杨酸酐 （可引起过敏反应） 乙酰苯酯和水杨酸苯酯在Na2CO3中不溶解，因此药典规定应检查阿司匹林在Na2CO3中的不溶性杂质。 来源？ 来源？ * 成盐 Al(OH)3 ——— 阿司匹林铝盐 赖氨酸 ———— 赖氨匹林 精氨酸 ———— 阿司匹林精氨酸盐 Ca2＋＋尿素 — 卡巴比林钙 5. 构效关系 （结构改造） 贝诺酯（扑炎痛） 副作用小，适合老人和儿童使用 指将两种药物的结构拼合在同一分子内，或将两者的药效基团兼容于同一分子中，使形成的药物或兼容两者的性质、强化药理作用、减少各自的毒副作用，或使两者取长补短、发挥各自的药理作用，协同完成治疗过程。 降低Aspirin的胃肠道反应。 孪药