DNA甲基化要点.ppt

DNA甲基化 Conrad Waddington 1905-1975 “The interactions of genes with their environment，which bring the phenotype into being” 1942 The term ‘epigenetics’ was first coined in the 1940s by British embryologist and geneticist Conrad Waddington 表观遗传学 表观遗传学 从根本上讲，表观遗传是环境因素和细胞内的遗传物质之间发生交互作用的结果。 与中心法则不同，表观遗传学认为遗传信息并非单方向传递，环境因素也能改变遗传物质。 目前表观遗传学研究主要集中在甲基化、组蛋白修饰、小RNA 和 染色质重塑等方面。 玉米中有一个编码花青素合成途径中一种关键酶的基因B-I，存在于各种组织中。通常其无效等位基因b 导致花青素缺乏，对B-I 完全隐性。另一个等位基因B ’则使叶片只产生少量色素。 但事实上在F 2及相继的后代中，仅有B ’的表现型效应出现，即所有植株均为微量色素类型 B对B-I为显性？ B-I 仅与B共处于同一基因型中一个世代，便彻底地 “ 败落了 ”——发生了永久的活性蜕变。 基因一定受到了某种修饰，以至于这种修饰效应能够代代相传 副突变等位基因 骡和駃騠 前者又称马骡，是公驴与母马杂交的后代，体大、耳小而尾部蓬松; 后者又叫驴骡，是公马与母驴杂交的后代，相对来说体小、耳大而尾毛较少。这个现象表明，来源于不同性别亲本的遗传物质在后代表达的功能可以有差别。这就是基因印记。 基因印记 Hinny 駃騠 Mule 类胰岛素生长因子-2 基因Igf2( 位于7 号染色体) 在小鼠身体里是否表达，要看它是否是受之于父亲，因为来自母亲的基因拷贝是处于失活性状态的。这就是说，该基因是被母亲所印记的。 相反，17 号染色体上的Igf2r是被父亲所印记的，被特别关注。因为来自父亲的Igf2r是处于失活性状态的，它只有受之于母亲才在体内表达。 类胰岛素生长因子 亲代印记的结果是，被印记的基因所表现的形式好像半合子的情况，尽管在每一个细胞中这种体细胞基因均成对存在。 分子水平的分析发现，DNA 序列并没有发生改变。那么，功能与性状的变化因何而起? X染色体失活 X 连锁的O基因控制黄色毛性状，其等位基因o控制黑色毛性状，另有常染色体基因S 控制白色性状。在杂合子猫XOXo，一些细胞团产生黄毛 、一些细胞团产生黑毛，在白色背景下构成3 色皮毛。 现象与猜想—— 基因一定受到了某种修饰，这种修饰效应能够通过有丝分裂和减数分裂实现代间传递。 甲基化的发现—— 1979 年 Mc Ghee 等发现与鸡β珠蛋白基因比邻的胞嘧啶核苷酸甲基化后，该基因转录受抑制的现象。 胞嘧啶的 嘧啶环上 第5位碳原子加上一个甲基 DNA 甲基化的可遗传特性是通过agouti viable yellow(Avy )小鼠模型研究发现的。 Avy 小鼠毛色控制基因agouti 的第一外显子前插入了一段逆转座子(IAP)序列。agouti 基因的表达间接地受到IAP 的启动子调控，因而IAP 启动子的甲基化状态可以通过小鼠的毛色鉴定出来。 通过给孕期的母鼠补充富含甲基的食物可以改变后代中三种毛色小鼠的比例，IAP 启动子被甲基化的小鼠，即棕色小鼠的比例增加了。 IPA LTR LTR Phenotype diversity contributed by dynamics of epigenotype WT Agouti 别小看一个小小的修饰，却给DNA增加了额外的信息，使得有限的基因组遗传信息的表现呈现出丰富的多样性和可塑性。 简单地把DNA甲基化理解为“一把锁”，凡是被DNA甲基化标记的部分，大都是需要被“尘封”“监禁”的基因，比如基因组的“捣蛋鬼”—转座子，就是被甲基化这把“锁”管制着，失去管制或管制不严，这些“捣蛋鬼”会在基因组里跳来跳去，把基因组搞得一团糟，会引起很多问题，如肿瘤、精神疾病等。 酵母与果蝇基因组中未能检测到任何甲基化CpG，这两种生物并不依赖DNA甲基化的方式来控制基因活性，它们采用其它的机制来达到同一目的。 脊椎动物与高等植物普遍利用DNA甲基化作为重要的调控机制。 指在 DNA 甲基转移酶 (DNMTs)的作用下，以 S -腺苷甲硫氨酸 ( SAM )为甲基供体，将甲基添加在 DNA分子中的碱基上。 常见的 DNA 甲基化发生在 DNA 链上的胞嘧啶第 5位碳原子和甲基间的共价结合，胞嘧啶由此被修饰为5甲基胞嘧啶 ( 5mC) 。 DNA甲基化的分子机理 哺乳动物基因组中约有 5%- 10%是 CpG位点