第二章药物的杂质幻灯片.pptVIP

第二章 药物的杂质分析 §1 药物的杂质及其来源 §2 药物中杂质的检查方法 有效性　针对某些药效进行检查的项目 利福平的结晶度，影响生物利用度 均一性　含量均一性 如“含量均匀度”试验 安全性　异常毒性、热原、降压物质和无菌等 纯度要求 对杂质限量进行检查 §1 药物的杂质及其来源 杂质（impurity): 药物中存在的无治疗作用 影响药物稳定性和疗效， 对人体健康有害的物质; 一. 药物的纯度 药物的纯净程度； 外观性状、理化常数、杂质检测和含量测定等综合评定 控制药物纯度的重要方面—杂质检查（纯度检查） 如：甾体激素类药物 由甾体母核或结构类似的其他甾体激素经结构改造制备 可能带入原料、中间体、异构体、降解产物及残留溶剂 如：肾上腺素的合成 经过中间体肾上腺酮， 精制时酮不能除尽。 ⑶ 按杂质毒性分为 毒性杂质：如重金属、砷盐 信号杂质：一般无毒，含量多少反映药物 的纯度 三.药物的杂质限量 药品的杂质含量越少越好。 药物中杂质完全除去，造成生产上操作困难，降低收率，增加成本。 药物的效用、调制和贮藏考虑没必要。 不对人体有害原则下，允许药物中存在一定 量杂质，其最高量— “杂质限量”。 §2 药物中杂质的检查方法 药物与杂质物理性质差异：挥发性、颜色、 溶解性、光学、色谱行为 杂质检查原理 药物与杂质化学性质差异：酸碱性、氧化- 还原性、杂质专属反应（颜色，沉淀 或气体） 一. 化学法 利用药物和杂质在化学性质上的差异来进行的。 如阿司匹林中游离水杨酸的检查 1. 检查原理 阿司匹林 + Fe3+ —→×（无酚羟基） 水杨酸 + Fe3+ —→紫堇色（有酚羟基） 二.色谱法（TLC） 较灵敏、简便、快速，不需特殊设备， 各国药典用于杂质限量检查 1.杂质对照品法：已知杂质并能制备杂质对照品 供试品溶液; 一定浓度杂质对照品溶液; 分别点样于同一硅胶薄层板上， 展开、定位、检查； 供试品中含杂质斑点≯相应杂质对照斑点； 须杂质对照品，应用上受限制。 2.供试品自身对照法:杂质结构不确定或无杂质对照品 供试品溶液按限量要求稀释至一定浓度作为对照溶液； 供试品溶液和对照品溶液分别点样于同一硅胶薄层板上，展开、定位、检查； 供试品溶液所显杂质斑点≯对照溶液所显主斑点颜色； 简便易行，不需制备对照品； 可配制几种限量对照品溶液，使用率很高。 3. 对照药物法：与供试品相同药物作对照品。 供试品与其相同药物对照品 分别点样于同一薄层板上，展开显色， 供试品杂质斑点≯对照药物中杂质斑点数，颜色不得更深。 对照品与供试品相同，克服 2 法中对照品与杂质斑点有时的不可比性。 HPLC检查有关物质 20世纪90年代末期，多数化学药物用HPLC替代TLC进行有关物质检查 UV or DAD, LC-MS, LC-NMR 有关物质检查用HPLC方法的建立 了解原料药物的合成路线或制剂工艺 仿制药：在各国药典中检索，以药典方法为模板 药典收载该药物或制剂的HPLC含量测定方法，据原料药的合成路线或制剂工艺，对该含量方法改进 药典或药品标准不收载该药物，文献中选一个较通用方法 新药或仿制药，文献中无HPLC法检查有关物质，据药物的结构选取与该药物结构类似的药物分析方法为模板 对选定的色谱条件进行系统适用性试验 有关物质检查用HPLC方法的系统适用性试验 指标：理论塔板数、分离度、拖尾因子和重现性 国内药品标准中多以理论塔板数为评价标准 原料药：据药物的合成工艺对主成分与起始原料、各中间体、副产物间的分离度进行考察 制剂：各辅料是否干扰对杂质的检出，如有干扰，用其他无干扰的辅料替代或对色谱系统调整（流动相中水相和有机相的比例，流动相pH) 供试品溶液的稳定性 将样品在溶液中的降解产物错判为样品中的有关物质 样品在溶液中的稳定性影响有关物质的检查 优化流动相条件，选择稳定的分离系统 较低的柱温：溶液的稳定性与温度成正比 样品在反向色谱系统中不稳定，采用正相色谱系统分离； 优化的流动相下，采用较短的色谱柱、较高的流速以减少分析时间 临用现制多份样品溶液，每份样品进样一次 氧氟沙星中有关物质的检查 检查氧氟沙星在生产和贮藏过程中可能引入副产物及结构不清的有关物质 Ch. P采用HPLC法 供试品溶液：1.2 mg/mL；对照