细胞信号转导异常与疾病要点.ppt

CD14 TLR4 MyD88 IRAK TOLLIP TRAF6 MAPKK TAK p IKK p MAPK IΚB TNF IL-1 单核巨噬细胞 MD-2 NFΚB CREB AP-1 CREB AP-1 NFΚB LBP LBP LPS （四）其他疾病 信号转导治疗 (signal transduction therapy)  以信号转导蛋白为靶分子对疾病进行防治 二、细胞信号转导系统的调节 主要介绍受体调节 1.受体数量的调节 向下调节：受体数量减少 向上调节：受体数量增多 机制：◆ 受体合成速度和/或分解速度变化 ◆ 膜受体介导的内吞与受体的再循环 ◆ 受体的位移或活性部位的暴露 配体与受体之间还存在异源性调节 2.受体亲和力调节 受体磷酸化与脱磷酸化 ? 脱敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能减退， 对特定配体的反应性减弱。 ? 高敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能增强， 对特定配体的反应性增强。 第二节 信号转导异常发生的原因和机制 ㈠ 生物学因素 通过Toll样受体介导 在病原体感染和炎症反应中起重要作用 干扰细胞内信号转导通路 如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病 一、信号转导异常的原因 果蝇中与胚胎发育有关的编码蛋白 TLR4(1998)，哺乳动物与宿主免疫有关的同源蛋白 跨膜受体 胞外部分：富含亮氨酸重复序列 胞内部分：与IL-1受体相似 TLR (Toll-like Receptor) 肠 腔 Gs CT AC cAMP ↑ ↑ ↑ Cl- H2O Na+ Gs 201Arg核糖化 霍乱 (Cholera) 生物因素干扰细胞内信号转导通路举例 ㈡ 理化因素 体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点 机械刺激 电离辐射 ㈢ 遗传因素 染色体异常 信号转导蛋白基因突变 信号转导蛋白数量改变 信号转导蛋白功能改变 ?失活性突变 如TSHR的失活性突变→TSH抵抗征 ?功能获得性突变 如TSHR的功能获得性突变 →甲亢 ㈣免疫学因素 受体抗体产生的原因和机制 自身免疫性疾病：体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。 ◇重症肌无力 ◇自身免疫性甲状腺病 抗受体抗体的产生机制尚不清楚 受体抗体 Ach 运动神经末梢 Ach受体 抗 n-Ach受体抗体 Na+内流 肌纤维收缩 重症肌无力 发病机制 表现(manifestations) 受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力，休息后恢复。 刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。 如Graves病 阻断型抗体：该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下。 如桥本病 自身免疫性甲状腺病 TSH TSH受体 AC PLC cAMP DAG和IP3 甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖 Gs Gq 弥漫性甲状腺肿 (Graves’disease) 刺激性抗体模拟TSH 的作用 促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长 女性男性 甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼 表现 (manifestations) 桥本病 (Hashimoto’s thyroditis) 阻断性抗体与TSH受体结合 减弱或消除了TSH的作用 抑制甲状腺素分泌 甲状腺功能减退、黏液性水肿 黏液性水肿(myxedema) 二、信号转导异常的发生环节 配体、受体或受体后信号转导通路的任何一个环节出现障碍都可能会影响到最终效应，使细胞增殖、分化、凋亡、代谢或功能失常，并导致疾病。 尿崩症 中枢性尿崩症： ADH分泌减少 肾性尿崩症： 肾小管对ADH反应性降低 家族性肾性尿崩症  因遗传性ADH 受体(V2型)及受体后信号转导异常引起的多尿。 家族性肾性尿崩 Familial nephrogenic diabetes insipidus ADH 的信号转导 (signal transduction of ADH) ADH?V2受体?激活Gs?AC活性? ?cAMP ? ?PKA激活