缺血缺氧对线粒体的影响及恩必普的药理作用(修改)要点.pptVIP

缺血性级联反应　　至少包括4个时间点互相重叠的、互相影响、关联并形成恶性循环的病理生理机制：能量障碍、兴奋性氨基酸毒性、梗死周围去极化及炎症和程序性细胞凋亡 促进侧支循环建立 缩小梗死区 挽救半暗带区 改善脑组织供血 血管保护 保护缺血区微血管完整性 减少缺血性再灌注损伤 促进侧支循环建立 促进微血管新生 挽救缺血半暗带 保护神经元 尽可能减小梗死面积 脑保护 缺血性卒中急性期主要治疗策略 半暗带挽救的主要途径 改善循环，增加缺血区灌注，以恢复半暗带区域细胞的正常生理功能 保护线粒体结构和功能的完整，维持能量供应，增强半暗带区域细胞对缺氧条件的耐受力，以保证细胞存活 线粒体：细胞能量产生的重要细胞器 线粒体是普遍存在于机体真核细胞内的的细胞器，它是能量产生（ATP）的主要场所；也是氧呼吸的主要场所 细胞80%-90%的ATP由线粒体提供 为细胞各种生物活动提供能量，在维持细胞正常生理功能和活性方面发挥着重要作用 线粒体近似圆形、棒状或线状，它分为四个部分： 外膜 内膜 膜间隙 基质 外膜 ：孔道蛋白、酶 内膜 ：含100种以上的多肽 基质：是内外膜之间的腔隙 ，内含多种酶 膜间隙：是内外膜之间的腔隙 线粒体的结构 线粒体的生物功能 调节钙浓度 和钙信号 自由基产生和清除 细胞凋亡 线粒体的生物功能(线粒体呼吸链如何产生ATP) 三羧酸循环产生的NADH（羟CoA脱氢酶）进入电子传递链（呼吸链） 电子最终由线粒体复合酶Ⅳ传递给氧（O2），将有机化合物分解为最终产物水（H2O），同时释放能量！ 电子传递过程中电势不断降低，释放能量将质子泵出线粒体膜外，形成线粒体膜电位 线粒体膜外质子由复合酶Ⅴ回流入膜内释放势能，使ADP磷酸化形成ATP 线粒体膜电位是产生ATP的驱动因素！ ATP是各种生命活动的基础 ATP 化学能 渗透能 机械能 电能 热能 物质主动转运 合成代谢 维持体温 生物电 肌肉收缩 脑能量代谢的生理特点 能量代谢 旺盛 原料的 连续供应 供应形式 是ATP 能量储备 低 线粒体功能障碍(产能减少)对脑组织各种细胞功能的影响 离子通道功能障碍 动作电位无法产生 物质合成障碍 物质合成代谢障碍 神经信号传导障碍 营养神经功能障碍 修复和吞噬功能障碍 脑缺血对线粒体和细胞的损伤 凋亡基因 线粒体是缺血性卒中治疗的最佳靶点 保护或恢复线粒体功能的主要途径 维持代谢酶活性：线粒体呼吸链中包括多种不同的酶，这些酶活性的变化直接影响能量代谢过程和线粒体功能 保护线粒体结构完整：自由基损伤、过氧化反应和离子通道状态改变都可引起线粒体肿胀或结构破坏 减少mtDNA（mitochondrial DNA，线粒体基因组）损伤：线粒体功能和结构的变化很大程度上与mtDNA缺损有密切关系 恩必普独特的双重作用机制 1.Liu CL,et al.Journal of the Neurological Sciences2007;260:106-113. 2.徐皓亮等.中国药理学与毒理学杂志1999;13:281-284. 3.Yan CH,et al.Acta Pharmacol Sin1998;19:117-120. 4.徐皓亮等.药学学报 1999;34:172-175. 5.阎超华等.药学学报 1998;33:881-885. 6.Liao SJ,et al.Brain Res 2009;1289:69-78. 7.李其富等.四川大学学报(医学版) 2008;39:84-88. 8.董高翔等.中国医学科学院学报2002;24:93-97. 9.高钟生等.脑与神经疾病杂志2008;16:420-422. 10.熊杰等.药学学报1999;34:241-245. 11.熊杰等.中药药理与临床2007;23:73-76. 12.Li L,et al.Brain Res2009;1290:91-101. 13.Chang Q,et al.Acta Pharmacol Sin2003;24:796-804. * 恩必普减轻OGD（oxygen-glucose deprira—tion，氧-葡萄糖剶夺）后血管内皮细胞线粒体的裂解 Li L, et al. DL-3-n-butylphthalide protects endothelial cells against oxidative/nitrosative stress, mitochondrial damage and subsequent cell death after oxygen glucose deprivation in vitro. Brain Res 2009;1290:91-101. 正常 对照组 低糖低氧 对照组 低糖低氧 NBP组 OGD后3小时，O