2013-05-17-朱祥-厦门POPs会议详解.pptx

POPs及ToxCast化学品的毒代动力学 QSAR研究 报告人: 朱祥伟 指导老师: 刘树深 教授 时间: May 17th, 2013 1 2 内容概要 3 研究背景 2010 EPA/ NCGC/ FDA Tox21项目 2007 EPA ToxCast 项目 2007 欧盟 REACH计划 QSAR 计算毒理学 4 环境化学品的健康效应 毒代动力学 如何进入人体 体内分布情况 对蛋白酶的影响 了解化学品的体内行为对健康风险评价有重要意义! ! ! 5 动物实验 QSAR 污染小 成本低 快捷 成本高 周期长 毒代动力学简介 吸收 分布 代谢 口服, 皮肤接触及注射… 血清蛋白结合 , 血脑屏障, 药物的分布容积 … I类代谢, II类代谢 细胞色素p450酶系: CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19… 肾清除率, 半衰期.. van de Waterbeemd, H. and Gifford, E. Nature reviews. 2003 , 2, 192–204. 定量构效关系 (QSAR) Slide Courtesy of Dr. D. Fourches (UNC) 研究目的 7 目的一 建立毒代动力学QSAR组学模型(QSARome) 目的二 利用QSARome进行虚拟筛选. 化学品 in vitro/ in vivo 数据 QSARome /ncct/toxcast/ POPs及替代品 ToxCast I期化学品 POPs与ToxCast化学品 结构差异 健康效应分析 目的二 根据虚拟筛选结果, 分析POPs与ToxCast化学品体内毒代动力学 行为异同 8 技术路线 HIA: 人小肠吸收 PPB: 血清蛋白结合 CYP: 细胞色素酶 POPs: 持久性有机污染物 QSARome: 利用一系列在在生理生化水平上有明确关联的生物靶标建立的QSAR模型 9 结构分析 前三个主成分变量分别占总变异信息的15.9%、9.1%和6.1%. 前9个主成分的才超过变异信息总量的50% POPs物质 (红色) 比较集中, 易区分 主成分做图分析 10 45个POPs物质中, 有41个和29个分子的HIA和PPB超过80%. POPs物质的毒代动力学终点效应都很集中, 较容易区别于其它化合物. 多数POPs物质对5个细胞色素代谢酶的活性都有抑制效应. 虚拟筛选结果 11 案例分析_ POPs及替代品 化合物 分子式 Aldrin (艾氏剂) 引起中枢神经系统损害，高毒 DDT 对人和大多数其它生物体具有中等强度的急性毒性 Chlordecone (十氯酮) 毒性较高的杀虫剂和杀真菌剂 Trichlorfon (敌百虫) 给药能很快吸收, 体内代谢较快, 属于低毒药物，治疗量跟中毒量很接近. 12 案例分析_ ToxCast化学品 化合物 分子式 Cyanamide (单氰胺) 单氰胺溶液用作水果果树的落叶剂、无毒除虫剂。晶体单氰胺主要用于医药、保健产品、饲料添加剂的合成和农药中间体的合成. Daminozide (丁酰肼) 种生长抑制剂，可以抑制内源激素赤霉素的生物合成,对人畜低毒 Abamectin (阿维菌素) 大环内酯双糖类化合物,广谱的抗生素类杀虫杀螨剂. 低毒, 无致畸、致癌、致突变作用 Imazalil (烯菌灵) 内吸性广谱杀菌剂,中等毒性 13 结论 POPs物质易通过小肠进入人体, 且具有较强的血清蛋白结合能力, 不易被消除. 同时, POPs物质对细胞色素酶的活性有较强抑制作用. 本研究引入的QSARome方法及模型是综合性研究化学品健康危害效应的重要工具, QSARome模型对环境化学品具有较好的预测能力, 可作为动物实验的补充及替代而发挥重要作用. 需要进一步拓宽QSARome模型靶标的层次与数目, 综合分子对接结果对Tox21项目约1万种化学品进行虚拟筛选. 14 Thank You 15 QSAR建模流程 Tropsha, A. Molecular Informatics, 2010, 29, 476–488. 采用5折交叉验证: Leave 20% out 化合的数据校正标准化 17 校正标准化示例 [C@@H], [C@@], [C@]H,和[C@] O.O.O.CC1(C)S[C@@H]2[C@H](NC(=O)[C@H](N)c3ccc(O)cc3)C(=O)N2[C@H]1C(O)=O O=[P](O)(O)O.C1=CC=CN=C1C(C2=CC=CC=C2)(C(=O)N)CCN(C(