万爽力左右机理动画版详解.ppt

万爽力代谢机制介绍 心脏是“杂食者”，可以利用许多不同的能量底物， 包括脂肪酸、葡萄糖、乳酸、丙酮酸、酮体以及氨基酸 约占心肌供能的70% 约占心肌供能的30% 葡萄糖 脂肪酸氧化途径 正常心肌能量代谢底物利用 约占心肌供能的2% 乳酸等 线粒体 氧化代谢 Heart Metab. 2005; 27:11–15 正常心肌能量来源——代谢底物 心肌细胞葡萄糖有氧氧化合成ATP过程 葡萄糖 丙 酮酸 乙酰 辅酶A ATP 糖酵解 三羧酸循环 2分子ATP使1分子葡萄糖裂解为2分子3碳糖;3碳糖氧化产生2分子丙酮酸、2分子NADH和4分子ATP.糖酵解过程净产生ATP2分子ATP 2分子丙酮酸在有氧气和线粒体存在时进入线粒体，经丙酮酸脱氢酶复合体,催化氧化脱羧产生NADH和2分子乙酰辅酶A 38 2 2 1 1分子乙酰辅酶A每次循环共四次脱氢反应，共生成6分子NADH和2分子FADH2，1分子NADH产生2分子ATP；1分子FADH2产生2分子ATP 生物化学第五版 葡萄糖氧化是更高效的心肌产能途径 占心肌供能的70% 占心肌供能的30% 与1分子O2反应 生成的ATP数量为 5.6 6.3 与1分子O2反应生成 的ATP数量为 葡萄糖氧化途径 脂肪酸氧化途径 正常心肌能量代谢 Heart Metab. 2005; 27:11–15 每生成1分子ATP 消耗6.3分子O2 乙酰辅酶A 小结：正常心肌脂肪酸及葡萄糖代谢过程 线粒体 细胞膜 胞浆 约占心肌能量总供给的70% 约占心肌能量总供给的30% 每生成1分子ATP 消耗5.6分子O2 乳酸 脂肪酸代谢途径过度激活是缺血心肌能量代谢紊乱的主要特征 脂肪酸途径较葡萄糖氧耗更多 ATP合成减少 酸中毒、钙超载等致细胞损伤 脂肪酸代谢途径过度激活 占心肌供能的90% ATP合成减少 降低心肌能量储备 心肌细胞功能受损 Fundamental Clinical Pharmacology.2003;17:133 乙酰辅酶A 小结：缺血时心肌能量代谢改变过程 脂肪酸途径过度激活 心肌耗氧量增加， ATP合成效率降低， 进一步加重心肌损伤 增至90% 乳酸 乳酸堆积 细胞酸中毒 NADH2合成增加 抑制丙酮酸脱氢酶活性 从而抑制葡萄糖代谢 NADH2 降低至10% Fundamental Clinical Pharmacology.2003;17:133 European Heart Journal. 2006;27:942 *长链3-酮酰辅酶A硫解酶，简称3-KAT：线粒体内进行脂肪酸氧化的关键酶 **一项随机对照研究表明，万爽力（20 mg t.i.d.）较安慰剂组能量储备显著增加33% 万爽力选择性抑制3-KAT酶，利用有限氧产生更多ATP ** * 万爽力优化心肌能量代谢,提高氧利用率 小结：万爽力优化缺血心肌能量代谢过程 万爽力 β氧化 特异性阻滞3KAT酶 3KAT 抑制20~40%脂肪酸代谢 NADH2合成减少 NADH2对丙酮酸脱氢酶 抑制作用降低 促进葡萄糖代谢 乙酰辅酶A 心肌能量储备 33% ↑ Circulation Research. 2000;86:580-588. 乳酸 万爽力安全性优 联合用药更放心 曲美他嗪指南推荐 2007年中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 心脏是“杂食者”，可以利用许多不同的能量底物，包括脂肪酸、葡萄糖、乳酸、丙酮酸、酮体以及氨基酸 。正常心肌细胞70%的能量来源于脂肪酸氧化途径，30%来源于葡萄糖氧化，2%来源于乳酸。 * 葡萄糖→丙酮酸→乙酰辅酶A→CO2+H2O。此过程在只能有线粒体的细胞中进行，并且必须要有氧气供应。糖的有氧氧化是机体获得ATP的主要途径，1分子葡萄糖彻底氧化为二氧化碳和水可合成30或32分子ATP（过去的理论值为36或38分子ATP）。 * 正常情况下，心肌主要通过游离脂肪酸和葡萄糖氧化这2条途径产生能量。游离脂肪酸氧化产生心脏所需能量的60%~70%，葡萄糖氧化产能占30%~40%，而无氧糖酵解仅占1%~3%。葡萄糖有氧氧化是更高效的产能途径，即产生等量ATP，葡萄糖氧化较脂肪酸氧化节约10%~15%的氧，这对于缺血缺氧的心肌十分珍贵。心肌缺血时，心肌能量代谢的两条途径发生改变：①游离脂肪酸途径增强，不仅使心肌细胞氧利用率降低，而且心肌细胞内游离脂肪酸降低可进一步导致细胞膜损伤；②葡萄糖有氧氧化途径受负反馈调节减弱，糖酵解增强，乳酸堆积致细胞pH值降低，细胞内Ca2+超载，破坏细胞稳态。 * 正常情况下，心肌主要通过游离脂肪酸和葡萄糖氧化这2条途径产生能量。 第一次单击：游离脂肪酸氧化产生心脏所需能量的70%，脂肪酸进入线粒体后，经beta氧化生成乙酰辅酶A，后进入三羧酸循环生成ATP，平均每生