侵袭性曲霉病药物联合治疗进展(精选).docVIP

石进教授：蛛网膜下腔出血诊治的新近指南 侵袭性曲霉病药物联合治疗进展 中华结核和呼吸杂志?2014-07-21?发表评论?分享 文章作者：罗凌 童朝晖 近十年，侵袭性曲霉病(IA)的病例明显增多，但治疗IA的药物相对有限。三唑类、多烯类及棘白菌素类是治疗IA的主要药物。尽管两性霉素B、伏立康唑及卡泊芬净等药物的现在一定程度上改善了IA的预后，但IA相关的病死率仍在30%以上。 可能的原因，一方面许多患者原发病为恶性肿瘤(实体瘤或血液系统肿瘤)或伴有严重免疫抑制(骨髓移植、实体器官移植)，本身预后及对治疗的反应不佳，另一方面曲霉的耐药也影响患者治疗疗效。 借鉴联合治疗对其他感染性疾病如艾滋病、结核及隐球菌性脑膜炎的良好疗效，人们开始关注联合不同种类的药物治疗IA。 联合治疗可能带来更广的抗真菌谱、更强的药物活性及更快的抗真菌疗效，理论上可能减少真菌耐药的风险以及由于单药剂量减小和药物毒性的减低，这些潜在的益处促使人们开始将作用不同靶位的药物组成多种联合治疗方案，进行了许多体外和动物实验，甚至人体研究。 但结果发现，不同药物的联合可能产生协同、拮抗、甚至无作用；迄今为止，尚没有一种联合治疗方案与单药相比在治疗IA获得显著疗效。因此，IA联合治疗的研究仍然有待进一步深入。 联合治疗的方案、疗效、疗程以及相关的药物不良反应是研究联合治疗的主要问题。现将IA联合药物治疗进展综述如下。 一、联合抗真菌治疗的体外研究 在体外研究中，不同种类药物的联合对曲霉的作用可能不同。棋盘稀释法是美国国家委员会研究二联或三联抗真菌药物体外相互作用的实验室标准方法。 2002年，Afikan等应用棋盘稀释法计算分级抑制浓度指数评价两性霉素B联合卡泊芬净对14株曲霉的作用，结果显示两种药物对50%以上的菌株有协同作用。 2011年，Nishi等研究两性霉素B联合米卡芬净对25株临床分离的曲霉的作用，结果发现对36%的菌株有协同效应，对64%菌株无作用，未见到拮抗效应，提示两药联合可能对部分曲霉株有更强的抑制作用。 2005年，一项体外的研究评价伏立康唑联合米卡芬净对念珠菌(101例)和丝状真菌(100例，包括曲霉、足放线菌及镰刀菌)的作用，结果显示联合治疗方案对64%的丝状真菌(包括79%烟曲霉)出现协同作用。 但也有文献报道，联合药物治疗曲霉的疗效与上述结论不同。2004年，Te Dorsthorst等观察了伊曲康唑联合两性霉素B对21株临床分离的曲霉(包括10例烟曲霉)的作用，结果显示33．3%表现为拮抗效应，仅9．5%显示协同效应。 2005年，Cuenca．Estrella等对14株伊曲康唑耐药的临床分离的炯曲霉株，分别给予两性霉素B、伊曲康唑(或伏立康唑)及卡泊芬净两种药物组合方案；结果发现各组均未表现为拮抗作用，但两性霉素B和伊曲康唑的协同效应为0，仅伏立康唑和卡泊芬净的协同效应50%。 另一项体内和体外试验的联合研究结果显示，两性霉素B脂质体(L-AMB)联合雷夫康唑对IA有明显的拮抗作用。 二、联合抗真菌治疗的动物实验 传统的方法研究联合治疗对IA感染的动物的作用存在一定的缺陷，如给免疫缺陷的动物静脉注射高浓度的曲霉制成IA模型，因与临床多以吸人为主感染曲霉的途径不一致，故限制了实验结果的外推； 此外，多数IA模型实验动物在用药后，并不测量组织和血浆药物(尤其是三唑类)的浓度，这使得实验结果推广到人体有一定的局限性。早期的一项关于伏立康唑联合卡泊芬净治疗IA疗效的研究令人关注。 Kirkpatrick等在环磷酰胺诱导免疫抑制的豚鼠静脉接种烟曲霉孢子，成功构建IA的动物模型后，给予两性霉素B(1 mg?kg-1?d-1)或者卡泊芬净(2．5 mg?kg-1?d-1)治疗，结果30%-50%的豚鼠死亡；而给予伏立康唑或者伏立康唑联合卡泊芬净的豚鼠全部存活。 与联合治疗组和伏立康唑或卡泊芬净单药治疗组比较，尽管联合治疗组的器官组织(肝、肺、肾和脑)的半定量真菌培养(CFU/g组织)载量和培养阳性的数量减低，但豚鼠的死亡数和平均生存时间也无差异。 这项研究结果表明，联合治疗和单药治疗组相比疗效有所增加，但无显著性。2005年，MacCallum等用同样方法构建豚鼠IA的动物模型后给予不同剂量、不同种类的抗真菌药物研究联合治疗的疗效。 在之前的研究中，尽管给予高剂量的烟曲霉感染，如高剂量的伏立康唑(5 mg?kg-1?d-1)治疗l周，那么3周后所有动物均存活； 反之，如果给予低剂量的伏立康唑(1 mg?kg-1?d-1)治疗豚鼠的生存率稍改善，而各器官的真菌载量并未降低；如果单独给予卡泊芬净(1 mg?kg-1?d-1)治疗，豚鼠的生存率和器官的真菌载量均无明显改善。 因此．这项研究设计的目的是观察豚鼠在接种两种不同剂量的烟曲霉孢子(104 CF