(参考)中枢神经损伤修复与功能重建中胶质细胞的作用及意义.docVIP

项目名称： 中枢神经损伤修复与功能重建中胶质细胞的作用及意义 段树民 浙江大学 2011.1至2015.8 教育部 浙江省科技厅   三、研究方案 学术思路与技术途径 中枢神经损伤修复是当今神经科学最重要的研究领域之一，也是难点之一。目前的工作主要集中在对神经元本身的研究，虽然取得较大进展，但对一些关键环节的了解仍然有限。由于相关基础研究的局限，限制了临床治疗手段，迫切需要从新的角度探索并实现突破，从而为寻找新的治疗策略提供基础。 国内外越来越多的证据提示，中枢神经系统的损伤，不仅仅仅涉及神经元，还有胶质细胞、血管等细胞与组织。因此神经的修复与功能重建必须运用整体的观念系统考虑胶质细胞反应、血管新生和功能调制等综合因素。损伤后神经元的存活、新生、再生、环路重建主要取决于局部微环境环境改变。因此，神经元－胶质细胞－血管单元的协调、共生是有效修复与功能重建的基础。 为此，本项目设立了紧密联系又各有侧重的五个课题组：1、神经损伤中胶质细胞作用及调控机制：主要研究神经损伤修复过程中胶质细胞的反应和胶质细胞对神经元作用的分子机制，着重探索神经元－胶质细胞相互作用的基础。2、轴突再生与髓鞘修复：聚焦神经再生的最关键环节―轴突再生，探讨影响轴突生长的内在与外在因素，并综合考量少突胶质细胞与嗅鞘细胞在髓鞘修复中作用的分子机制。3、神经保护干预的新标靶研究：主要针对神经损伤后的第一要务，即保护神经促进存活。重点研究胶质细胞和神经元特异分子标靶，设计既能针对性（胶质细胞出现的问题）地保护，又最大限度地避免（对神经元的）非特异的副作用。4、神经干细胞分化与神经损伤后的环路重建： 主要研究神经细胞分化、存活、迁移及与局部环路整合，克服神经干细胞治疗的瓶颈，并探索将损伤导致的胶质疤痕细胞转化成神经元的可能性。5、神经损伤后功能重建及其结构基础：，关注神经元－胶质细胞－血管单元的协调、共生作用，并运用光感基因技术调控特定神经元或胶质细胞活动再建功能环路。建立多模式影像学技术、神经元集群活动分析技术，实时检测神经损伤修复过程。 研究方案从关注损伤修复过程中神经元－胶质细胞相互作用的前沿科学问题（课题一、课题二）出发，向保护神经元、促进再生修复的应用基础研究（课题三、课题四）过渡，并探索功能重建的有效方案和实际应用的可能性（课题五）。从而实现多层次、多角度、递进性、综合性地研究神经损伤修复与功能重建基础的技术路线。 创新点与特色 神经元的再生修复与功能重建，有赖于包围神经元的胶质细胞环境的改善。鉴于以下事实：1、神经生长依赖胶质细胞产生的营养与支持物质；2、目前发现的抑制神经元突起生长、髓鞘再生的内源性分子也多是胶质细胞所产生；3、神经损伤后释放的引起继发损伤的多种有害分子需要胶质细胞清除。 我们有理由认为，神经元生长环境的改善，即各种胶质细胞特性和功能的改善是调控CNS损伤后的神经再生和修复的关键因素。为此，我们将围绕胶质细胞在神经损伤、再生修复与功能重建中的作用这一主题开展研究。这是本项目学术思路的核心，体现了本项目的重要创新和鲜明特色。 神经的再生与功能重建是系统工程，单纯着眼于神经元的修复，在临床治疗取得成功的可能性微乎其微。目前神经再生修复进展缓慢也充分说明了这一点。为此，本项目强神经再生的微环境因素和“系统协调”的学术思路：1、不仅重视轴突的再生，而且重视髓鞘的重建；2、不仅针对神经元，而且重点针对胶质细胞干预促进神经保护；3、不仅考虑神经元环路重塑，而是将神经元-胶质细胞－血管单元作为整体来实现神经修复与功能重建。因此，“系统、协调、共生”的整体观念是本项目研究的重要特色。 强化源头创新，是本项目的又一重要特点。胶质细胞分泌、迁移不仅是胶质细胞重要的基础科学问题，而且是影响神经再生修复的关键因素，本项目在这一领域有突出优势，将有力促进神经再生、修复与功能重建研究。另外，我们将针对在神经再生中有特异促进作用的嗅鞘细胞，筛选鉴定促进神经再生的新蛋白；针对在髓鞘再生中起关键作用的少突胶质细胞，筛选鉴定促进髓鞘重建的关键分子；针对在损伤反应中起重要作用的星胶质细胞和小胶质细胞，筛选鉴定新的调控因子。这些从源头入手的探索，有可能成为本项目的创新亮点。 新技术的运用、建立对于推动神经再生、修复与功能重建研究的深入发展，具有重要作用。本项目不仅运用传统的基因表达与沉默技术，而且建立、发展选择性调控胶质细胞特定分子的技术方法；不仅运用光感基因技术调控特定神经元活动，而且将其用于调控特定胶质细胞活动；另外，我们将利用学科交叉优势，建立多模式影像学技术、神经元集群活动分析技术，并运用于活体实时检测神经损伤修复过程。这些新技术的运用、建立不仅体现了技术方法的集成创新，而且将有力推动神经再生、修复与功能重建研究的进步。 可行性