激素新工艺解析及展望分解.doc

激素产品合成方法详细解析及展望 李小龙 许多年前已经有人说ADD和4AD将来会取代皂素和双烯醇酮作为激素的主体原料，随着植物甾醇发酵技术的普及，通过不同的酶来获取ADD,4AD等不同产品的技术发展，使甾体原料价格愈来亲民，例如4AD价格由原来的1200元/KG降低到600元/KG，有可能还会降，从而给非激素企业带来新的契机。 其中最注目的企业是重视科技的湖南新合新生物公司 股票代码：溢多利300381 ，其开发了用甾醇发酵获取δ-内酯（具体概述可以参考专利：CN10座机电话号码A），再用来做4，9-雌甾的技术，工艺概述：δ-内酯与已经缩酮保护的格氏试剂反应，再氧化母核的羟基，再两次利用羰基的α氢进行闭环。具体可以参考专利：CN10座机电话号码A。 通过4AD可以做睾酮系列，通过改造17羰基来做皮质激素系列，通过雌甾做孕激素系列。下面详细解析。 该睾酮系列产品不再赘述。 下面解析17位羰基的改造： 看到上面的结构是不是特别亲切，不错，17-α羟基黄体酮，大多数皮质激素可以以此为原料合成。节杆菌发酵可以改造1（2）双键，梨头酶氧化可以改造11α羟基.同时，在此基础上，进行21位改造。 有了上面的基础结构，那么别的皮质激素的合成就不难了， 还有一个孕激素产品-黄体酮， 先适当的改造出11α羟基或者9α羟基，再改造16位甲基，后续改造依据上面21位酯的方法，最后通过发酵改造1（2）双键，就可以实现地塞米松和倍他米松的合成了。 倍他米松路线： 地塞米松路线： 下面我详细分步解析德萨米松和β米松的合成。 以4，9-雌甾合成米菲司酮的方法同样也快捷了， 详细过程如下： 一、17α-氰基-17β-羟基-△4 5 ,9 10 -雌甾二烯-3-酮 7 的制备　　在干燥反应瓶中，加入雌甾4，9-二烯双酮 湖南新合新 l0g 37mmol 、丙酮氰醇100ml 1.095mol 和碳酸钾甲醇水溶液，于20~30℃搅拌24h。反应毕，将反应液倒入含少量盐酸的水中，放置使转位，过滤，水洗，真空干燥，得粗品 7 。用乙酸乙酯重结晶，得白色晶体精品 7 9.0g 82% ，mp180℃。　　二、3- 1,3-二氧戊环 -△5 10 9 11 -雌甾二烯-17-酮 5 的制备　　在干燥反应瓶中，加入 7 5.0g 16.8mmol 、乙二醇50ml 897mmol ，原甲酸三乙旨和对甲苯磺酸1g，20~30℃搅拌直至反应完全为 6 止。向反应混合物中加入氢氧化钠至溶液呈碱性，于25~40℃搅拌30min直至反应完全。将反应液倒入水适量中，用乙酸乙酯提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得粗品 5 。用甲醇重结晶，得白色结晶 5 4.6g 87% ，mp152~153℃，1H-NMR CDCl3 : δ5.5 s，1H，C11-H ; 3.90 s，4H，OCH2CH2O ; 0.85 s，3H，C18-H 。　　三、3- 1,3-二氧戊坏 -△9 11 -雌甾烯-5α,10α-环氧-17-酮 4 的制备　　在干燥反应瓶中，加入 5 2.4g 7.6mol 、二氯甲烷25ml，搅拌溶解后，于冰水浴中，加入六氯丙酮l .2ml、30%过氧化氢溶液2.0ml 19.6mmol 和吡啶适量，于冰水浴中搅拌24h。反应毕，将反应液倒入10%亚硫酸钠溶液适量中，用二氯甲烷提取数次，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂后，得粗品 4 。用乙酸乙酯-正己烷重结晶，得白色结晶精品 6 2.34g 92.8% ，mp147℃。IR KBr : ν2800~3200，1730，1380 cm-1。1H-NMR CDCl3 : δ6.0 s，1H，C11-H ;3.90 s，4H，OCH2CH2O ;0.85 s，3H，C18-H 。　　四、3- 1,3-二氧戊环 -5α,11α-环氧-17α- 1-丙炔 -17β-羟基-△9 11 -雌甾烯 3 的制备　　在干燥反应瓶中，加入1.6mol/L正丁基锂己烷溶液15ml、无水四氢呋喃50ml，于-10~0℃通入丙炔适量，加入 4 1.4g 4.2mmol ，搅拌反应1h。反应毕，将反应液倒入饱和氯化铵溶液适量中，用乙酸乙酯提取数次，合并有机层，水洗至pH7，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂后，得 3 1.57g 100% 无需纯化可直接用于下步反应 。用乙酸乙酯重结晶，mp183~185℃。 IR KBr : ν3500，2800~3000，1380 cm-1。1H-NMR CDCl3 : δ6.05 s，1H，C11-H ; 3.90 s，4H，OCH2CH2O ; 1.85 s，3H，≡C-CH3 ; 0.83 s，3H，C18