内皮细胞在脓毒症发病中的作用.docVIP

内皮细胞在脓毒症发病中的作用 脓毒症与血管内皮细胞损伤 【关键词】 脓毒症 内皮细胞，血管 损伤 　　脓毒症（sepsis）是当前重症监护病房（intensive care unit，ICU）所面临的棘手难题，病死率高达18%～29%，而且，由脓毒症及其相关疾病造成的死亡率仍然呈上升趋势［1］。脓毒症病理过程复杂，涉及大量细胞因子、炎性介质与凝血系统的激活，其中血管内皮细胞（vascular endothelial cells，VEC）损伤导致的功能改变在其发病过程中起着重要作用［2］。本文主要就VEC在脓毒症中的作用、损伤的机制及其标志物做一综述。 　　1 VEC的功能与损伤因素 1886年，His首先提出内皮（Endothelium）这一概念以来，长时间内人们对于VEC的认识仅限于它衬在血管内壁，为血流提供光滑的表面；作为半透膜，起屏障作用，调节血管内外的物质交换。随着研究的深入，人们逐渐认识到VEC不仅是血管的屏障，还可以通过合成和分泌调节血管平滑肌舒张和收缩的相关因子，调节血管张力和凝血活性，防止血小板黏附和血栓形成；而且，VEC可合成膜基底的胶原蛋白和蛋白多糖，维持血管内外的物质交换和营养传递，并通过改变VEC之间的紧密连接和桥粒连接，调节血管的通透性；此外，VEC受外界刺激时，可表达和产生多种免疫功能相关分子，在机体的免疫应答过程中起重要调节作用。引起VEC损伤的因素很多，早在1975年人们就认识到内毒素、病毒、抗原抗体复合物、血流动力学改变、血小板、激素和一氧化氮（NO）等能够损伤血管内皮。近年来，脓毒症VEC功能障碍成为人们研究的热点。 　　2 脓毒症时血管内皮损伤的机制 在脓毒症的病理过程中， VEC是病原体及其毒素的一个主要靶器官，内毒素等细菌成分作用于血管内皮，引起血管性假性血友病因子（von wilebrand factor， vWF）、内皮素（endothelin， ET）、组织型纤溶酶原激活物（tissue）等释放增多，血管通透性增加，血管张力降低，血小板聚集增多，损伤VEC，从而进一步引起炎症系统和凝血系统紊乱，最终导致全身炎症反应综合症（SIRS）和多器官功能障碍综合征（MODS）。 　　2.1 脓毒症时VEC的激活 　　脓毒症时VEC的激活主要有3条途径：（1）细菌直接攻击完整的VEC；（2）细菌壁的某些成分如脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）可激活VEC表面的模型识别受体；（3）来源于宿主的其他血浆成分均可激活VEC。VEC的这种适应性反应有利于清除入侵的病原微生物和坏死组织，但内皮的过度激活可导致严重的损伤。脓毒症时VEC损伤的激活物主要包括：（1）脂多糖结合蛋白（LBP）：脓毒症时，LPS诱导急性反应，血浆LBP浓度可明显提高，与LPS形成LPSLBP复合物，再与CD14结合，形成LPSLBPCD14复合物，可促进LPS的毒性作用。（2）CD14分子：CD14分子是体内介导LPS生物效应的重要受体之一。CD14在人体内有两种存在形式：膜结合型CD14（mCD14）和可溶性CD14（sCD14）。mCD14主要通过糖基磷脂酰基酶（Glycosylphosphatidylinositol，GPI）锚形物附着在单核巨噬细胞、中性粒细胞以及树突状细胞等髓样细胞表面；sCD14无GPI结构，主要是把LPS信号传导给mCD14阴性细胞，如内皮细胞、上皮细胞等，介导这些细胞对内毒素的应答反应。Gluck等［3］报道，脓毒症患者血浆中sCD14水平明显升高，mCD14水平明显下降，且这种变化与疾病的严重程度及预后相关。（3）Toll样受体（TLR）：1997年Medzhitov等［4］在人类细胞表面发现了一种属于Ⅰ型跨膜蛋白的受体，称为TLR。研究发现已经克隆的人TLRs家族成员至少有10个，分别命名为TLR110，其中，TLR2和TLR4与LPS信号传递关系密切，TLR2可能是LPS的低亲和力受体，但可对G+菌的胞壁成分肽聚糖（PGN）、脂磷壁酸（LTA）进行模式识别，还可识别完整的G+菌，从而激活细胞内信号传导机制。而TLR4则可能是LPS信号传递的主要受体， LPS、LBP和CD14三者相互作用，激活TLR4信号途径，激活转录因子和编码各种细胞因子的基因，释放白介素1（IL1）、IL6、肿瘤坏死因子α（TNFα）等多种细胞因子。 　　2.2 脓毒症时与血管内皮损伤有关的炎性介质 　　脓毒症过程中损伤VEC的炎性介质包括：（1）LPS：是炎症反应的启动因子，血浆LPS与LBP相结合形成LPSLBP复合物，与吞噬细胞等炎性细胞表面受体CD14结合，激活吞噬细胞释放TNFα的效应可增加1 000