一期培训-讲义-CA-20130430-2.pptVIP

在乳腺癌抗体治疗中主要赫赛汀 ( Herception )，是历史上第一个生物基因靶向治疗药物，是乳腺癌抗体治疗的突破性进展。它与细胞表面的cerbB-2受体结合，从而抑制乳腺癌细胞的生长，还能产生细胞介导的和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用 这是一种重组DNA衍生的人源化 (人鼠嵌合性 )抗HER-2单克隆抗体 ( IgGkappa )，已于 1998年10月由美国FDA正式批准上市。单独应用该药的有效率为 1 1 . 6 %～2 1 .0 %，比起普通的放疗、化疗、激素治疗等方法，靶向性生物基因疗法的优势在于可通过基因选择针对性地杀伤恶性肿瘤细胞，而不影响正常细胞的生存。 抗体治疗 Herception主要应用于HER-2基因过度表达的乳腺癌患者群。临床观察显示，Herception与化疗药如紫杉醇、长春瑞宾、环磷酰胺、阿霉素等联合使用，与单用化疗相比，其肿瘤缓解率提高且生存时间延长。Herception耐受性一般较好，但在临床使用中也观察到具有一定的心脏毒性，特别是在与阿霉素等化疗药联用时更明显。 乳腺癌的基因改变主要表现为缺失和扩增，如：1P、6q、8p 21~ 22、11p等缺失，cerBb-2、cmyc、类胰岛素生长因子受体等扩增，充分认识这些基因改变，有利于制定合理的基因治疗方案，目前乳腺癌基因治疗的策略主要有以下几个方面 自杀基因治疗 抑癌基因治疗 与凋亡相关基因治疗 抗血管生成基因治疗 多基因联合治疗 乳腺癌的基因治疗 应用自杀基因 ( SGs )将前体药物在肿瘤部位转化为具有抗肿瘤活性的代谢产物，从而特异性地杀伤肿瘤细胞。 自杀基因治疗 在肿瘤发生、发展过程中，抑制癌基因功能或恢复抑癌基因功能均可抑制肿瘤的生长。在乳腺癌的基因改变中，p53等位基因的缺失与突变最为常见。 针对p53基因功能缺陷可采用一些新疗法： 以 EI B缺陷的腺病毒转染 p53功能缺陷性肿瘤组织，由于 EI B缺陷型病毒能选择性地在肿瘤中大量复制，导致肿瘤细胞裂解死亡而在，从而达到选择性杀伤肿瘤细胞的目的 用野生p53基因恢复肿瘤 p53基因功能。在体外将野生型p53基因转染至乳腺癌细胞株，或通过逆转录病毒将野生型 p53传递给裸鼠乳腺癌细胞均可抑制癌细胞的活性 肿瘤细胞通常是由 p53缺陷性和p53野生型两种细胞组成，p53基因治疗对前者非常有效，而对后者无效。先给予放疗、化疗，再用 p53激活 bax基因表达，并抑制 bcl-x基因表达等机制促使细胞凋亡，从而有可能增强细胞对化疗、放疗的敏感性。  抑癌基因基因治疗 近年来的大量研究表明，bcl-2能阻止各种刺激引起的凋亡的发生，促进细胞存活。该基因在乳腺癌中有 58%的阳性表达。 Bcl-2的高表达在乳腺癌细胞中与化疗耐药有密切关系。反义核酸介导的 bcl-2表达下降可增加对抗癌药物的敏感性 bcl-2的生物功能在正常细胞中并不是绝对需要，抑制 bcl-2基因的表达将不会对机体产生较大影响。热休克蛋白 70是一种抗凋亡伴随蛋白，该蛋白在人乳腺癌细胞株中高度表达。通过腺病毒或传统的反义 Hsp70 cDNA(as Hsp70)转染抑制其合成，可以导致人乳腺癌细胞 ( MDA-MB-46 8、MCF-7、BT-549与 SK-BR-3 )的大量死亡 。结果表明应用反义Hsp70，有可能对耐药性乳腺癌有效。  与凋亡相关基因治疗 由于乳腺癌细胞的生长有赖于新生血管的形成，因此，通过药物抑制肿瘤新生血管的形成，就有可能阻碍肿瘤细胞的生长。肿瘤血管的形成受多种因子调节，其中最重要的一种是血管内皮细胞生长因子 ( VEGF )，它不仅促进血管生成，还增加血管通透性，促进转移 抗血管生成基因治疗主要针对VEGF：利用VEGF单克隆抗体阻断VEGF与受体结合，将VEGF受体单抗与药物交联或VEGF与小分子毒性物质结合从而抑制血管内皮细胞生长 ，利用反义核酸技术抑制VEGF表达从而抑制肿瘤血管的形成。 抗血管生成基因治疗 乳腺癌的发生常常是多个基因改变的结果，纠正单个基因的治疗方法难以取得很好的疗效 。Putzer等报道用 5型腺病毒连接IL-2和P53基因治疗鼠的乳腺癌动物模型，可使肿瘤明显缩小，优于单一基因治疗。因此联合应用不同的基因治疗方法，从不同的角度进行治疗，相互间取长补短，从而产生相加或协同效应，这是目前基因治疗的发展方向。如自杀基因和细胞因子基因联合，肿瘤抑制基因与细胞因子基因联合，不同细胞因子基因联合，抗血管生成基因与肿瘤抑制基因联合等等 。  多基因联合治疗 紫杉醇(paclitaxel,?taxol)、泰索(docetaxel,?taxotere)： 机制独特,?作用于微管系统,促进微管蛋白的聚合,抑制其解聚,使细胞周期移行阻断在M期.? 国