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硒蛋白P基因多态性研究进展 　　摘 要：硒蛋白P （selenoprotein P，Seppl）为双功能蛋白，硒蛋白家族主要成员之一，主要由肝脏合成后分泌到外周血中，进而运输硒到非肝脏组织供其利用，用以合成其他硒蛋白；同时Seppl还具有抗氧化酶的活性，在保护机体免受氧化损伤中起着重要作用。研究发现Seppl基因多态性与Seppl的存在形式、功能的发挥及与疾病的患病风险密切相关，因此，深入理解Seppl基因多态性与疾病发生发展及预后的关系，将对疾病（如肿瘤）的一期预防和早期诊断起着重要作用。 　　关键词：硒蛋白P：基因多态性：遗传易感性：肿瘤 　　中图分类号：Q51； Q71；R394.3 　　文献标识码：A 　　文章编号：1007-7847（2014）05-0441-04 　　硒蛋白家族共有25种蛋白，而Seppl是硒蛋门家族中非常重要的成员之一，最初在小鼠血浆中发现，占血浆总硒含量的60%，主要由肝脏合成分泌入血，在转运硒到非肝脏组织的同时还具有抗氧化酶的活性，在保护机体免受氧化损伤、运输硒到非肝脏组织、维持血浆硒含量稳定等方面具有重要作用。基因敲除硒蛋白P的小鼠中发现神经元细胞退化导致癫痫和共济失调、非肝脏组织硒蛋白表达量降低和雄性小鼠不育。其基凶变异将影响功能发挥，抗氧化能力和转运硒原子的能力降低，进而影响其它硒蛋白的合成，机体整体的抗氧化能力将会降低，而许多研究也表明，Seppl基因多态性与Seppl的存在形式、功能的发挥及与疾病的患病风险密切相关，近年来发现，Seppl在多种疾病的发生发展中起着重要作用。1 　　硒蛋白P1.1 硒蛋白P的基因结构 　　人类硒蛋白P基因（Seppl）位于染色体基因组5q31，全长12 kb，由5个外显子组成，起始密码子ATG和编码第一个硒代半胱氨酸的TGA位于第2个外显子上，第5外显子长1 400 bp，含有9个编码硒代半胱氨酸的TGA。Seppl的mRNA的3’非编码区（3’UTR）含有两个硒代半胱氨酸插入序列（SECIS）元件，并具有不同的生物学应.SECIS 1指导UCA解码为硒代半胱氨酸（Sec）的效率足SECIS 2的3倍，但仅指导C端片段上的9个Sec的掺入，基因敲出SECIS1后发现Seppl的产物终止于第一个或者第二个Sec，SE-CIS2指导第一个Sec的掺入，可能为后续硒代半胱氨酸的插入做准备工作。 　　1.2 硒蛋白P的结构 　　Sepp1含有两个结构域，为双功能蛋白，由两个大小小同的片段构成，大片段含有244个氨基酸残基，仅含的一个Sec残基位于UxxC，氧化还原模体中（U为硒代半胱氨酸，x为任意氨基酸，C为半胱氨酸），具有抗氧化酶的活性；小片段含有122个氨基酸残基，从第245位残基到C-末端，含有9个硒代半胱氨酸残基，具有运送硒供外周组织利用的功能。此外发现，人血浆中含有两种形式的Seppl.分别为51 kD和61 kD。 　　1.3 硒蛋白P的生理功能 　　l.3.1 转运和储存硒 　　Motsenbocker根据大鼠注射75Se的亚硒酸盐及75Se标记的Seppl后75Se的分布情况推测，Seppl在肝脏合成并将硒转运到非肝脏组织中。随后基因敲除Seppl的小鼠模型的建立确认了Seppl具有转运硒的功能。在基因敲除Seppl的小鼠模型中尿硒含量增加，随之血硒含量降低，说明硒蛋白P在硒代谢中具有重要作用。 　　1.3.2 　　抗氧化 　　Saito等从人血浆里分离出Seppl后发现Seppl可以清除磷脂氢过氧化物从而确定Seppl具有抗氧化酶的活性，在保护机体免受氧化损伤中起着重要的作用。Xiao等发现在人类角质细胞中Seppl具有抵抗4-CIBQ诱导的氧化损伤作用。Eckers等研究发现，Seppl可以保护细胞免受辐射诱导产生的活性氧对细胞的损伤作用。 　　1.3.3 参与精子的成熟和发育 　　存硒缺乏时睾丸是继大脑之后的第二个优先利用硒的器官.基因敲除Sepp1的雄性小鼠不能产生正常的精子和不育，Sepp1（一/一）的雄性成熟的小鼠将产生鞭毛结构缺陷的精子。此外，Seppl对于睾丸组织中硒含量的稳定非常重要，Seppl运输硒到精子供其它硒蛋白的合成，如谷胱甘肽磷脂过氧化物酶（PHGSH-Px），PHGSH -Px是精子成熟的主要蛋白，参与构成线粒体内膜和保护精子免受氧化损伤。 　　1.4 硒蛋白P的生理代谢 　　Seppl主要由肝脏合成，肾脏和心脏也合成少量的Seppl，然后分泌入血，占血浆中总矾含量60%（大鼠）或40%（人），进入外周组织后C端片段分泌硒被组织细胞摄取，此外，大脑和睾丸具有优先利用Seppl的特权，通过载脂蛋白E受体2 （apoiipoprotein receplor 2，ApoER