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凋亡对神经元发育的作用 　　【摘 要】神经生长因子被认为是调节神经元发育的主要因素。近年研究发现发育过程中皮质中间神经元的存活或死亡由独立于外部影响的因素决定（如凋亡），挑战现有的神经营养理论。神经生长因子也可以调节和诱导神经元的凋亡。 　　【关键词】凋亡；神经元发育；神经生长因子；神经营养理论 　　长期以来，神经生长因子（nerve growth factor， NGF）被认为是调节神经元发育的主要因素。它在维持周围神经系统（PNS）神经元发育、表型和中枢神经系统（CNS）胆碱能神经元的功能完整中发挥重要作用[1]，并提出了神经营养理论。然而，近年发现神经元的发育不能完全由神经营养理论解释，它不仅由外部因素决定，还与内部因素相关。凋亡对CNS神经元发育的影响正说明了这一点[2]。 　　1 神经营养理论 　　NGF及其受体刺激多个信号通路，调节神经元生存和维持轴突、树突网络结构和突触的可塑性[3]。神经元发育过程中，神经元与神经元、靶器官形成突触联系后，大多数中间神经元被清除，引发了“神经营养理论”：神经元为存活进而争夺有限的靶源性存活因子[4]。外周神经系统NG为这一理论提供了强有力的支持：NGF不仅是特定神经元群体生存必需的，它也定位于NGF反应性的神经元所支配的组织，并且分布的密度与组织神经支配程度呈正相关[5]。 　　2 凋亡对神经元发育的影响 　　凋亡是由精确基因程序控制的细胞死亡过程。它伴随许多组织器官的发育，包括脊椎动物的神经系统。在CNS，大量的NGF产生于皮质、海马和脑下垂体。Fahnestock等发现成熟有活性的NGF在神经元发育期和成人期有促凋亡和营养的作用[6]。Southwell等发现CNS大部分神经元的凋亡是由独立于外部信号的特定程序引起[2]，因此神经元的清除不能完全由神经营养理论解释。 　　2.1 凋亡与神经元发育 　　高等脊椎动物的大脑新皮层由兴奋性投射神经元和抑制性中间神经元组成。在发育的早期，新皮层不同分区的兴奋性和抑制性神经元之间的比率为4：1。由于这个特定比率对于发挥正常脑功能非常关键，两个群体的细胞数目需要以某种方式匹配。突触形成过程中，有相当大比例的兴奋性和抑制性神经元通过凋亡被清除[7]。约40%的皮质中间神经元在突触形成过程中被清除[2]。然而，无论是在体内、体外培养或异时移植后，细胞均在产生约2周后走向凋亡。由于细胞死亡的时间点和受影响细胞的比例均独立于环境因素，因此，凋亡似乎是由细胞内因决定的[2]。为进一步研究皮质发育过程中周围细胞对中间神经元的存活的调节，将不同数量的中间神经元前体细胞移植到皮质，皮层自发性抑制活动的增加却很有限，表明仅有少量的移植中间神经元发挥正常作用。然而，移植细胞数量不同的移植群体的中间神经元存活率是相似的[2]，表明细胞环境未能影响神经元的存活。此外，通过敲除凋亡调节因子Bax彻底废除中间神经元的凋亡，仅引起正常功能的中间神经元数目的少量增加。 　　2.2 凋亡与神经细胞分裂的不对称性 　　“神经元的存活依赖于外在因素”一直被认为是复杂神经系统的属性之一和神经系统可塑性的组成部分。这使得Southwell等[2]的发现更加出人预料，并引出一个问题：导致皮质中间神经元死亡的原因是什么？一种可能性是凋亡的细胞本身倾向于死亡。发育过程中约有一半的皮质中间神经元被清除，可能是中间神经元的前体细胞分裂产生具有不同凋亡倾向的两类细胞造成的。线虫中已证实细胞分裂的不对称性与其中一个子细胞的凋亡相关。神经内分泌运动神经元（NSM）成神经细胞的不对称分裂有关基因的缺失可以防止NSM神经元的凋亡。另外，凋亡可能由皮质中间神经元随机决定。在成年线虫的生殖系，约50%的卵母细胞通过随机选择机制在卵子发生前被清除。卵子发生过程中，卵母细胞启动凋亡可能由一些内在的集中于调节凋亡核心基因的转录途径决定[8]。同样，抑制性神经元在产生后2周内同步死亡，表明凋亡在此期间更容易被诱导。 　　2.3 神经元发育过程中凋亡的调节机制 　　神经元分裂后，神经元早期基因的表达可以显著改变这些神经元被清除的可能性。其中之一就是编码NGF原肌球蛋白受体激酶A（tropomyosin receptor kinase A， TrkA）受体的基因。NGF通过TrkA受体，一种典型的酪氨酸激酶受体，激活信号通路MAPK、ERK、PI3K、C（PLC）-γ19-20，介导依赖于NGF的新生神经元的存活[9]。TrkA作为神经元存活依赖受体的发现，为“PNS神经元在缺乏NGF时死亡”提供了合理的解释。Schor等发现NGF通过激活亲和力低，非选择性的p75NT受体，激活君激酶信号级联通路，缺乏TrkA共表达时，细胞可能发生凋亡[2]。然而，与TrkA密切相关的受体TrkB